導(dǎo)讀

近日，西湖大學(xué)理學(xué)院陸海華與浙江大學(xué)藥學(xué)院張鵬鵬團隊在《Journal of the American Chemical Society》上發(fā)表了題為“Concise Total Synthesis of (+)-Shearilicine: A Machine Learning-Assisted Strategy for Ligand Optimization of an Enantioselective Palladium-Catalyzed α-Arylation”的研究論文。該研究基于機器學(xué)習(xí)模型，設(shè)計并合成了一類新型BI-DIME單磷配體，實現(xiàn)了2-溴咔唑與環(huán)己酮之間的a-芳基化反應(yīng)，高對映選擇性地構(gòu)建了關(guān)鍵季碳中心；并發(fā)展了一類溫和的TMS導(dǎo)向的分子內(nèi)傅克反應(yīng)，以及單線態(tài)氧引發(fā)的呋喃Achmatowicz重排與酸催化縮酮環(huán)化的一鍋反應(yīng)，實現(xiàn)了咔唑萜類生物堿 (+)-shearilicine的7步高效催化不對稱全合成。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c21637

研究內(nèi)容

咔唑萜類生物堿因其顯著的生物活性和復(fù)雜的結(jié)構(gòu)特征，在有機合成領(lǐng)域備受關(guān)注。其中，從姜科植物的內(nèi)生真菌 Penicillium sp.中分離得到的shearilicine尤為引人注目。該分子含有一個高度官能團化的6,8-二氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷骨架，這一結(jié)構(gòu)單元此前僅在paspaline衍生的吲哚二萜類天然產(chǎn)物中出現(xiàn)過。shearilicine是迄今為止該家族中首個將該雙環(huán)結(jié)構(gòu)單元與十氫萘骨架的咔唑母核相結(jié)合的天然產(chǎn)物。這種獨特的結(jié)構(gòu)特征為化學(xué)合成帶來了獨特而艱巨的挑戰(zhàn)也因此引起了合成化學(xué)家的研究興趣。美國耶魯大學(xué)的Newhouse課題組報道了該分子的首次全合成(J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 4394)，他們通過分子內(nèi)雜-Pauson-Khand反應(yīng)構(gòu)建反式十氫萘環(huán)以及Heck反應(yīng)構(gòu)筑咔唑環(huán)，總步數(shù)為11步；近期，印度的Bisai課題組基于Noyri氫化以及分子內(nèi)烯炔環(huán)化反應(yīng)報道了該分子的第二例全合成（24步）(Org. Lett. 2025, 27, 9281)。

不同于前人，針對該天然產(chǎn)物特征性的全碳季碳中心，陸海華/張鵬鵬團隊提出了官能團化的化合物11和咔唑12的不對稱a-芳基化反應(yīng)，并基于機器學(xué)習(xí)輔助配體設(shè)計的策略完成季碳中心的構(gòu)建，進而結(jié)合硅基導(dǎo)向的分子內(nèi)傅克反應(yīng)實現(xiàn)shearilicine的高效不對稱全合成（圖1）。

圖1. (a) 代表性的咔唑萜類生物堿; (b) 逆合成分析; (c) 機器學(xué)習(xí)輔助配體設(shè)計

研究團隊首先對化合物11和12的不對稱a-芳基化反應(yīng)進行研究。初篩過程，發(fā)現(xiàn)配體對該反應(yīng)影響顯著，研究發(fā)現(xiàn)湯文軍教授發(fā)展的BI-DIME類配體效果有效[4]。隨后結(jié)合立體及電子效應(yīng)對該類配體結(jié)構(gòu)進行理性設(shè)計和合成，共收集了三十余個配體結(jié)構(gòu)的實驗數(shù)據(jù)（0% ee- 88% ee）。

圖2. Pd催化的對映選擇性a-芳基化反應(yīng)的初步篩選結(jié)果a

考慮到對這些新型配體進行進一步優(yōu)化需要投入大量的時間和成本，作者計劃采用機器學(xué)習(xí)模型來預(yù)測新設(shè)計配體的性能。該方法的目的是通過虛擬篩選指導(dǎo)結(jié)構(gòu)修飾，從而大幅減少所需的合成工作量。這種研究范式轉(zhuǎn)變構(gòu)建了一個數(shù)據(jù)驅(qū)動的創(chuàng)新框架，使機器學(xué)習(xí)模型成為化學(xué)家的"虛擬協(xié)同設(shè)計師"，既突破了傳統(tǒng)試錯法的局限性，又加速了高性能催化劑的發(fā)現(xiàn)進程。

圖3. 機器學(xué)習(xí)輔助配體優(yōu)化

研究團隊基于前期自由基環(huán)化反應(yīng)產(chǎn)率預(yù)測模型開發(fā)的經(jīng)驗（Nat. Synth. 2023, 2, 527），建立了ML輔助配體優(yōu)化四階段流程（圖3a）：（1）數(shù)據(jù)收集：以32種BI-DIME型單磷配體的實驗結(jié)果構(gòu)建數(shù)據(jù)集，以ΔΔG?為目標(biāo)變量。（2） 特征工程：采用簡化的“配體–Pd復(fù)合物”，進行DFT計算并提取150余個描述符，經(jīng)Spearman過濾和PCA降維至7個主成分，累計解釋86.5%方差。（3） 模型訓(xùn)練：比較六種機器學(xué)習(xí)模型后，以支持向量機SVR模型表現(xiàn)最優(yōu)。訓(xùn)練集Q2LOOCV = 0.90，測試集R2 = 0.72、MAE = 0.22 kcal/mol，四項檢驗證實了模型的可靠性。（4）虛擬篩選與實驗驗證：經(jīng)SHAP分析鎖定P–Pd單元及R?區(qū)域為影響選擇性的關(guān)鍵位點。進而設(shè)計并虛擬篩選120余種配體，并成功合成了預(yù)測值ddG高于已有配體的新型配體V51，其100℃下獲得88% ee，經(jīng)過優(yōu)化反應(yīng)溫度，在60℃下進一步提高至90% ee，超越此前所有配體。另一方面，模型成功預(yù)測配體V2的立體選擇性反轉(zhuǎn)，證明其真正理解了結(jié)構(gòu)與選擇性的內(nèi)在規(guī)律。

完成上述關(guān)鍵的不對稱α-芳基化反應(yīng)后，作者隨即開展了全合成的后續(xù)研究。如圖4所示，化合物14經(jīng)一鍋法的溴代/Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物11，隨后通過不對稱a-芳基化反應(yīng)構(gòu)建關(guān)鍵季碳中心，得到化合物16。接著進行1,2-加成并嘗試關(guān)環(huán)，但僅獲得羥基異構(gòu)化的副產(chǎn)物。作者認(rèn)為，烯丙醇在酸性條件下脫水生成烯丙基正離子，由于鄰位季碳中心的位阻效應(yīng)，該正離子傾向于遠(yuǎn)離咔唑環(huán)，從而被體系中的氫氧根負(fù)離子進攻，生成異構(gòu)化產(chǎn)物。為解決此問題，作者利用硅基的位阻效應(yīng)改變底物構(gòu)象，成功實現(xiàn)了環(huán)化。隨后，經(jīng)過不對稱Sharpless雙羥基化反應(yīng)及Pd/C氫化，以及發(fā)展的單線態(tài)氧介導(dǎo)的Achmatowicz重排/CSA催化的縮酮環(huán)化的一鍋法反應(yīng)，構(gòu)建了6,8-二氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷結(jié)構(gòu)，以42%的收率完成了天然產(chǎn)物(+)-shearilicine的7步高效全合成。

圖4. 天然產(chǎn)物shearilicine的不對稱全合成

總結(jié)與展望

綜上所述，陸海華/張鵬鵬團隊基于機器學(xué)習(xí)輔助的配體設(shè)計策略實現(xiàn)了天然產(chǎn)物shearilicine的高效對映選擇性全合成。所建立的關(guān)鍵合成方法——包括新型單磷配體的發(fā)現(xiàn)、不對稱a-芳基化反應(yīng)、一類溫和的TMS導(dǎo)向的分子內(nèi)傅克反應(yīng)，以及單線態(tài)氧引發(fā)的呋喃Achmatowicz重排與酸催化縮酮環(huán)化的一鍋反應(yīng)等——為復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成提供了新范式，也為后續(xù)生物活性研究和藥物開發(fā)奠定了重要基礎(chǔ)。

本研究得到了科技部“科技創(chuàng)新2030——新一代人工智能”重大項目、國家自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金、西湖大學(xué)及西湖大學(xué)分子科學(xué)公共實驗平臺的支持。西湖大學(xué)理學(xué)院陸海華副教授和浙江大學(xué)藥學(xué)院張鵬鵬研究員為該工作的共同通訊作者，浙江大學(xué)-西湖大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生倪富強和浙江大學(xué)藥學(xué)院博士研究生王志豪為該工作的共同第一作者。張鵬鵬團隊的李楨洵及陸海華團隊研究助理張冰峰也對本研究做出了重要貢獻。

參考文獻

[1] Ni, F.-Q.#; Wang, Z.#; Li, Z.; Zhang, B.-F.; Zhang, P.*; Lu, H.-H.* Concise Total Synthesis of (+)-Shearilicine: A Machine Learning-Assisted Strategy for Ligand Optimization of an Enantioselective Palladium-Catalyzed a-Arylation. J. Am. Chem. Soc. 2026, doi.org/10.1021/jacs.5c21637.

[2] Kim, D. E.; Zhu, Y.; Harada, S.; Aguilar, I.; Cuomo, A. E.; Wang, M.; Newhouse, T. R. Total Synthesis of (+)-Shearilicine. J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 4394?4399.

[3] Roy, N. K.; Murmu, R.; Majhi, M.; Biswas, S.; Bisai, A. Asymmetric Total Synthesis of (+)-Shearilicine. Org. Lett. 2025, 27, 9281?9286.

[4] Zhang, P.; Eun, J.; Elkin, M.; Zhao, Y. Z.; Cantrell, R. L.; Newhouse, T. R.* A neural Network Model Informs the Total Synthesis of Clovane Sesquiterpenoids. Nat. Synth.2023, 2, 527 – 534.

[5] Xu, G.; Senanayake, C. H.; Tang, W. P-Chiral phosphorus ligands based on a 2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphole motif for asymmetric catalysis. Acc. Chem. Res. 2019, 52, 1101–1112.

導(dǎo)師介紹

陸海華，西湖大學(xué)長聘副教授，于2010年獲得有機化學(xué)理學(xué)博士學(xué)位（導(dǎo)師：肖文精教授，方向：不對稱催化）。隨后，進入藥企從事藥物合成工藝和抗癌新藥的研發(fā)工作。他于2012年在德國漢諾威大學(xué)開展大環(huán)內(nèi)酯類化合物的合成及相關(guān)化學(xué)生物學(xué)研究工作（合作導(dǎo)師：Markus Kalesse教授）；2014年赴美國Scripps 研究所，從事萜烯類天然產(chǎn)物合成（合作導(dǎo)師：Ryan Shenvi教授）。2016 年9月入職南京工業(yè)大學(xué)先進化學(xué)制造研究院，并于2019年3月全職加盟西湖大學(xué)理學(xué)院。曾榮獲德國洪堡基金會（洪堡學(xué)者）、Thieme Chemistry Journals Award（2021）等支助和榮譽。2025年2月起，任化學(xué)系長聘副教授。

課題組主頁：http://chem-lu.cn/

張鵬鵬，浙江大學(xué)藥學(xué)院“百人計劃”研究員，國家級優(yōu)秀青年人才項目獲得者，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院兼聘教授。2013年本科畢業(yè)于蘭州大學(xué)化學(xué)基地班；2018年博士畢業(yè)于北京大學(xué)，師從于楊震教授；2018年至2023年在耶魯大學(xué) Timothy R. Newhouse課題組開展博士后研究。于2023年8月加入浙江大學(xué)藥學(xué)院，藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計研究所，任“分子智造”課題組組長，博士生導(dǎo)師。主要從事：活性天然產(chǎn)物全合成、人工智能輔助的合成化學(xué)（AI for Chem）及藥物化學(xué)、人工智能藥學(xué)等研究。

課題組主頁：https://person.zju.edu.cn/ZhangPengpeng（博后及科研助理招聘中!!）