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ACHIEVE-5證實(shí)orforglipron聯(lián)合胰島素控糖效果顯著，單細(xì)胞測(cè)序揭秘腎內(nèi)保護(hù)網(wǎng)絡(luò)，低碳水干預(yù)扭轉(zhuǎn)更年期代謝惡化，食物不安全篩查預(yù)警嚴(yán)重低血糖

撰文：醫(yī)學(xué)界報(bào)道組

本篇作為系列報(bào)道的下篇，繼續(xù)圍繞2型糖尿病藥物治療的重大突破、靶器官保護(hù)的細(xì)胞分子機(jī)制、真實(shí)世界數(shù)字化營(yíng)養(yǎng)干預(yù)以及社會(huì)決定因素對(duì)低血糖風(fēng)險(xiǎn)的影響，深度呈現(xiàn)四項(xiàng)主席精選摘要的核心發(fā)現(xiàn)。這些研究從更便捷的藥物治療路徑、更清晰的腎臟保護(hù)原理、更具可及性的生活方式干預(yù)及更全面的風(fēng)險(xiǎn)篩查工具等維度，回應(yīng)了當(dāng)前糖尿病全程管理的迫切需求。

1253-OR：ACHIEVE-5研究——口服非肽類GLP-1受體激動(dòng)劑Orforglipron聯(lián)合滴定基礎(chǔ)胰島素

對(duì)于長(zhǎng)病程、已使用胰島素但血糖控制欠佳的2型糖尿病患者，ACHIEVE-5這項(xiàng)為期40周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3期試驗(yàn)評(píng)估了每日一次口服非肽類GLP-1受體激動(dòng)劑orforglipron（OFG）添加治療的效果。546例患者（平均年齡60.2歲，病程15.0年，HbA1c 8.5%，BMI 30.8 kg/m2）隨機(jī)分配至OFG 3 mg、12 mg、36 mg或安慰劑組，所有患者均繼續(xù)使用滴定后的甘精胰島素（可聯(lián)用二甲雙胍和/或SGLT-2抑制劑）。

第40周，基于療效估量目標(biāo)（efficacy estimand）的分析顯示，所有OFG劑量組在主要終點(diǎn)及所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)上均優(yōu)效于安慰劑（均p<0.001）。HbA1c降幅在OFG各組為1.54%至2.05%，安慰劑組僅為0.77%；體重變化方面，OFG組為-2.7%至-6.1%，安慰劑組增加0.6%。該研究證實(shí)，在滴定基礎(chǔ)胰島素的長(zhǎng)病程患者中，添加口服OFG可顯著改善血糖并減重，且未增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，為口服GLP-1受體激動(dòng)劑提供了強(qiáng)有力的3期證據(jù)。

1113-OR：?jiǎn)渭?xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)揭示GLP-1受體激動(dòng)劑在早期腎臟病中的細(xì)胞內(nèi)保護(hù)通路

REMODEL研究曾顯示司美格魯肽可改善合并慢性腎臟病的2型糖尿病患者的血管內(nèi)皮功能，但其腎臟內(nèi)部的分子機(jī)制尚不明確。本研究對(duì)11例存在腎臟疾?。║ACR≥30 mg/g或eGFR<90 mL/min/1.73m2）的參與者腎活檢組織進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序，質(zhì)控后約11.8萬(wàn)個(gè)細(xì)胞納入分析，比較GLP-1受體激動(dòng)劑使用者與非使用者之間的細(xì)胞類型特異性差異表達(dá)基因并做基因集富集分析。

差異表達(dá)基因數(shù)量最多的細(xì)胞類型為免疫淋巴樣細(xì)胞、皮質(zhì)髓袢升支粗段2型（C-TAL-2）細(xì)胞、內(nèi)皮/血管平滑肌細(xì)胞及免疫髓樣細(xì)胞。通路分析顯示，血管新生在免疫細(xì)胞中富集，而缺氧和TNFα-NFκB信號(hào)在免疫髓樣細(xì)胞中受到抑制；糖酵解在內(nèi)皮/血管平滑肌細(xì)胞中富集，而缺氧及脂肪酸代謝、糖酵解、氧化磷酸化等多條代謝通路在免疫細(xì)胞和C-TAL-2細(xì)胞中下調(diào)。該研究將既往觀察到的GLP-1受體激動(dòng)劑內(nèi)皮效應(yīng)延伸至腎內(nèi)細(xì)胞分子層面，勾勒出血管、免疫及腎小管多通路協(xié)同保護(hù)的圖景，為理解其腎臟獲益提供了全新的機(jī)制視角。

1077-OR：數(shù)字化低碳水營(yíng)養(yǎng)項(xiàng)目實(shí)現(xiàn)圍絕經(jīng)期2型糖尿病女性一年代謝改善

中年女性在圍絕經(jīng)及絕經(jīng)過(guò)渡期常出現(xiàn)血糖惡化及體重指數(shù)攀升，而飲食干預(yù)能否在真實(shí)世界中逆轉(zhuǎn)該趨勢(shì)尚缺乏證據(jù)。本研究納入年齡≥45歲、在數(shù)字化低碳水化合物營(yíng)養(yǎng)項(xiàng)目中保留至少1年的2型糖尿病女性，保留全部雌激素使用者（n=118），并采用分層隨機(jī)抽樣選取880名非使用者，以保留雌激素使用者在入組時(shí)的年齡、BMI和HbA1c分布特征。使用線性混合效應(yīng)模型分析入組、6個(gè)月及12個(gè)月時(shí)BMI、體重和HbA1c變化，并檢驗(yàn)時(shí)間與雌激素使用的交互作用。

結(jié)果顯示，BMI從33.84 kg/m2降至30.70 kg/m2，HbA1c從7.24%降至6.56%，體重從200.19磅降至181.57磅，所有變化均顯著，且未發(fā)現(xiàn)時(shí)間與雌激素使用的顯著交互作用。BMI和HbA1c分類均向更健康、低風(fēng)險(xiǎn)類別顯著轉(zhuǎn)移（p<0.001）。這與圍絕經(jīng)期女性體重指數(shù)預(yù)期上升的自然趨勢(shì)形成鮮明對(duì)比，表明碳水化合物限制可能在更年期代謝惡化中起到有意義的緩解作用，且該作用獨(dú)立于雌激素使用。

1036-OR：食物不安全與非胰島素促泌劑使用者的3級(jí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)

食物不安全是胰島素使用者發(fā)生嚴(yán)重低血糖的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素，但對(duì)于廣泛處方、尤其在成本敏感場(chǎng)景中使用的非胰島素促泌劑使用者，此關(guān)聯(lián)尚未被研究。本研究利用美國(guó)iNPHORM項(xiàng)目數(shù)據(jù)，納入339例使用促泌劑（未用胰島素）的2型糖尿病成人患者（男性50.7%，年齡54.8歲，病程中位10年），通過(guò)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的單條目問(wèn)題評(píng)估基線過(guò)去一年食物不安全狀況，并以多變量負(fù)二項(xiàng)回歸分析其與隨訪期間3級(jí)低血糖年化發(fā)生率的關(guān)系。

過(guò)去一年經(jīng)歷食物不安全者（n=64, 19%），3級(jí)低血糖發(fā)生比例為34.4%，發(fā)生率為12.3事件/人年；而無(wú)此經(jīng)歷者發(fā)生比例為18.9%，發(fā)生率為2.1事件/人年。調(diào)整后，食物不安全與3級(jí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，校正率比（adjusted rate ratio）為2.1（95%CI 1.4-3.1，p<0.001）。該研究首次揭示，在非胰島素促泌劑使用者這一美國(guó)最大的2型糖尿病亞組之一中，食物不安全使后續(xù)嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加一倍。一個(gè)簡(jiǎn)單的食物不安全篩查問(wèn)題或可作為識(shí)別促泌劑使用需格外謹(jǐn)慎個(gè)體的用藥安全篩選工具。

小結(jié)

從ACHIEVE-5證實(shí)口服GLP-1受體激動(dòng)劑在胰島素經(jīng)治人群中的穩(wěn)健獲益，到單細(xì)胞測(cè)序解構(gòu)腎臟多細(xì)胞保護(hù)網(wǎng)絡(luò)；從數(shù)字化低碳水營(yíng)養(yǎng)逆轉(zhuǎn)更年期代謝惡化趨勢(shì)，到食物不安全篩查預(yù)警促泌劑相關(guān)嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)，下篇四項(xiàng)研究將藥物創(chuàng)新、機(jī)制洞見(jiàn)、數(shù)字健康與社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)維度緊密交織?？v觀本年度主席精選摘要全貌，糖尿病診療正以前所未有的廣度和深度，向著兼顧生物學(xué)、行為學(xué)與社會(huì)結(jié)構(gòu)因素的精準(zhǔn)全程管理加速演進(jìn)。

責(zé)任編輯：賈賈

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