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近日，小某書掀起了中外“對賬”之風！人們突然發(fā)現(xiàn)，很多事情或許并不像自己原來想象的那樣，這就是交流真實體驗的價值所在！類似情況也發(fā)生在醫(yī)學領(lǐng)域，當一種創(chuàng)新療法出現(xiàn)時，例如全球首個胰島素周制劑——依柯胰島素，在使用之前人們可能會對一次性注射一周劑量表示擔心，而在聽取前沿經(jīng)驗，或親自體驗之后，原來想象中的顧慮便會消失。

目前，依柯胰島素已在我國商業(yè)上市并納入醫(yī)保，可及性和可負擔性大大提升，為2型糖尿?。═2DM）患者提供了一種簡易便捷的胰島素治療新選擇。然而，一次注射一周劑量的胰島素，打破了人們對胰島素的常規(guī)認知，臨床存在某些擔憂和顧慮也很正常。本期，現(xiàn)任歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）主席、比利時魯汶大學Chantal Mathieu教授將分享其在ONWARDS系列研究開展過程中使用依柯胰島素的寶貴經(jīng)驗，并對其他實際應用問題，例如劑量起始和調(diào)整、多打或漏打等情況，給出實用建議。

Q：請您結(jié)合依柯胰島素的延長作用機制，談談臨床實踐中如何克服一次注射一周劑量的心理障礙？

Chantal Mathieu教授：“作為醫(yī)生，我們首先應認識到，依柯胰島素的延長作用機制使其非常穩(wěn)定和安全”。具體來說，依柯胰島素延續(xù)采用脂肪酸酰化技術(shù)，改變?nèi)艘葝u素分子的氨基酸序列，并通過連接脂肪酸側(cè)鏈，從而可與循環(huán)白蛋白強效、可逆地結(jié)合，同時減慢胰島素受體介導的清除。依柯胰島素在皮下注射后，在循環(huán)中與白蛋白結(jié)合形成動態(tài)儲庫，隨后，有活性的依柯胰島素單體從儲庫中緩慢、持續(xù)地釋放，如“涓涓細流”般作用于靶器官和組織（圖1）[1]。依柯胰島素半衰期長達196小時，滿足每周一次注射需求[2]。

圖1. 依柯胰島素創(chuàng)新分子設計，延長作用時間

基于這種非常穩(wěn)定的延長作用的機制，即使依柯胰島素一次注射劑量相當于胰島素日制劑的一周劑量，其發(fā)生低血糖的風險也并未增加。這一點在ONWARDS系列研究中得到了證實，無論是未使用胰島素治療的T2DM患者起始依柯胰島素，還是已使用胰島素治療的患者從日制劑轉(zhuǎn)換為依柯胰島素治療，2級/3級低血糖風險均與基礎胰島素日制劑相似，且發(fā)生率非常低（圖2）[3-7]。

圖2. 依柯胰島素與基礎胰島素日制劑的低血糖風險相似

然而，在實踐中，人們剛開始使用依柯胰島素時仍需要克服一些心理障礙，主要是對低血糖風險的顧慮。我自己的團隊也曾經(jīng)歷這個過程。當時一例T2DM患者從甘精胰島素U100（劑量為每天40單位）轉(zhuǎn)換為依柯胰島素治療，第一次注射依柯胰島素的劑量為420單位（40 U×7d+280 U×50%=420 U）。“當時我的護士和實習醫(yī)生聽到這個劑量都感到非常害怕。在我向他們解釋依柯胰島素的延長作用機制，告知依柯胰島素會先與循環(huán)白蛋白結(jié)合，然后再非常緩慢地釋放出有活性的單體之后，他們表示理解和接受。但對最初使用的幾例患者，護士仍不放心，注射依柯胰島素后在旁守候觀察了2小時，想看看患者有何反應，但什么異常情況也沒有發(fā)生?，F(xiàn)在，對我的護士和年輕醫(yī)生來說，依柯胰島素已成為一種非常簡單安全的治療方式”。

Q：T2DM患者應該如何起始和調(diào)整依柯胰島素劑量，以實現(xiàn)平穩(wěn)的血糖控制？

Chantal Mathieu教授：這主要分兩種情況：

01

既往未使用胰島素的T2DM患者

起始依柯胰島素相對簡單，類似于胰島素日制劑從10 U/d起始，依柯胰島素劑量則為10 U×7d=70 U，即起始劑量為每周注射一次70單位，或根據(jù)患者情況個體化制定起始劑量。然后，根據(jù)空腹血糖（FPG）情況，像調(diào)整每日一次的胰島素劑量那樣，可對每周一次的劑量進行上調(diào)或下調(diào)。在劑量調(diào)整頻率和間隔期方面，根據(jù)產(chǎn)品說明書，每周進行一次劑量調(diào)整是安全的[8]。如心理障礙實在難以克服，也可“先等待3~4周，等降糖作用穩(wěn)定在平臺期后再進行劑量調(diào)整，依柯胰島素3~4次注射后達到穩(wěn)態(tài)[2]”。臨床上可根據(jù)患者情況進行個體化調(diào)整。

在劑量調(diào)整方面，根據(jù)劑量調(diào)整當天和前兩天的自我監(jiān)測FPG值，按“20-0-20”原則調(diào)整劑量。如果3次FPG平均值在目標范圍4.4~7.2 mmol/L內(nèi)，則劑量保持不變；如果FPG平均值高于目標范圍，則劑量增加20 U；如果3次FPG值中至少有1次<4.4 mmol/L，則劑量減少20 U（圖3）。

圖3. 依柯胰島素的劑量調(diào)整方案

02

從每日一次或每日兩次基礎胰島素轉(zhuǎn)換的T2DM患者

應在基礎胰島素日制劑末次給藥后第2天，進行依柯胰島素的首次給藥。①不需要一次性額外劑量的患者：建議依柯胰島素每周一次給藥劑量為每日基礎胰島素總劑量乘以7，再四舍五入至最接近的10單位的整數(shù)倍，隨后進行每周個體化劑量調(diào)整。②需要一次性額外劑量的患者：如果在T2DM患者中尋求更快實現(xiàn)血糖控制，建議給予50%一次性額外劑量，即第1周劑量為基礎胰島素的日總劑量乘以7，然后乘以1.5，再四舍五入至最接近的10單位的整數(shù)倍。從第2次給藥開始，不得再增加一次性額外劑量，即給藥劑量為基礎胰島素的日總劑量乘以7[8]。

Chantal Mathieu教授解釋，“依柯胰島素半衰期很長，需要3~4周時間達到穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮全部降糖作用，因此當患者從基礎胰島素日制劑轉(zhuǎn)換為周制劑時，可能會在頭1~2周發(fā)生短暫的血糖控制不佳的情況。ONWARDS 2和4研究中，我們采取的做法就是在首次注射時給予一次性額外劑量”。她舉了個例子進一步解釋道，“例如，患者既往接受每天40單位的甘精胰島素U100治療，轉(zhuǎn)換為依柯胰島素時的首次注射劑量為420單位，從第二周開始劑量回到280單位，之后按如前所述方法進行劑量調(diào)整”。

Q：使用依柯胰島素時，萬一漏打或在一周內(nèi)打了兩次，該如何處理？

Chantal Mathieu教授：如發(fā)生遺漏用藥，應盡快給藥。如果遺漏用藥仍在3天內(nèi)，則T2DM患者可恢復其原計劃的每周一次給藥方案。應監(jiān)測空腹血糖。如果超過3天，仍應盡快給予遺漏的劑量。然后將每周一次給藥方案變更為在一周中給予遺漏劑量的同一天給藥[8]。

舉例來說，若患者通常在周日注射，但在周二時發(fā)現(xiàn)漏打，則在周二補注射，然后下個周日仍正常注射。但若在周三才發(fā)現(xiàn)漏打，則應在周三補打，此后在每個周三進行注射。

萬一患者在一周內(nèi)注射了兩次依柯胰島素，通常來講問題也不大。Pieber教授開展了一項Ⅰ期臨床研究來探索依柯胰島素2倍或3倍給藥劑量后的低血糖頻率及生理反應，結(jié)果出人意料。“在2倍或3倍劑量給藥后，我們以為低血糖發(fā)作的時間會更長、程度會更嚴重，但事實并非如此。依柯胰島素是一種非常穩(wěn)定的胰島素，可與白蛋白可逆性結(jié)合，在循環(huán)系統(tǒng)形成儲庫并緩慢持續(xù)釋放依柯胰島素，從而發(fā)揮延長作用。鑒于白蛋白的強大緩沖能力，實際上這可能比甘精胰島素等結(jié)晶胰島素更為安全”。

此段源自專家英文采訪原文記錄：

"Professor Thomas Pieber has done a very interesting study where he made people double-dose and triple-dose, because we were afraid that hypoglycemic episodes would be longer and would be deeper, and they are not. Icodec is a very stable insulin, and again, when you think of this mechanism of binding to albumin, it is actually safer than, for instance, a crystalline insulin like glargine, because you have this buffering capacity of the albumin. So, the hypos are not longer, the hypos are not deeper. They are felt also by patients in the same way, and they can be tackled in the same way. So, it is really not an issue."

結(jié)果顯示，使用2倍和3倍劑量的依柯胰島素和甘精胰島素U100后，出現(xiàn)有臨床意義的低血糖（PG最低點<3.0 mmol/L）的患者比例相當，兩組在整個研究期間均未發(fā)生嚴重低血糖（圖4）；在低血糖發(fā)生后升糖激素的反應方面，依柯胰島素組反向調(diào)節(jié)激素反應稍高[9]。

圖4. 依柯胰島素2倍或3倍給藥劑量后低血糖風險與甘精胰島素U100相似

依柯胰島素中國說明書對于胰島素的藥物過量沒有特別的說明，但如果患者的胰島素給藥劑量高于需要量，可能會發(fā)生低血糖[8]。

Q：您認為依柯胰島素在糖尿病管理中的應用前景如何？

Chantal Mathieu教授：可以肯定地說，“每周一次基礎胰島素如依柯胰島素將會成為T2DM患者起始胰島素治療的新方式。當然，那些已經(jīng)在使用基礎胰島素日制劑的患者，也應考慮轉(zhuǎn)換為周制劑，以簡化治療、輕松生活”。

胰島素周制劑在糖尿病管理中具有廣闊的應用前景，每周一次的治療新模式將使胰島素起始治療更輕松，更易于長期堅持治療，適用于需要基礎胰島素治療的廣泛T2DM患者。

參考文獻：

[1]. Kjeldsen TB, et al. J Med Chem. 2021; 64(13): 8942-8950.

[2]. Nishimura E, et al. BMJ Open Diabetes Res Care. 2021; 9(1): e002301.

[3]. Rosenstock J, et al. N Engl J Med. 2023; 389(4): 297-308. ONWARDS 1

[4]. Lingvay I, et al. JAMA. 2023; 330(3): 228-237. ONWARDS 3

[5]. Bajaj HS, et al. Ann Intern Med. 2023; 176(11): 1476-1485. ONWARDS 5

[6]. Philis-Tsimikas A, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11(6): 414-425. ONWARDS 2

[7]. Mathieu C, et al. Lancet. 2023; 401(10392): 1929-1940. ONWARDS 4

[8]. 依柯胰島素說明書 (2024年6月18日版).

[9]. Pieber TR, et al. Diabetologia. 2023; 66(8): 1413-1430.

“此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學信息，不代表平臺立場”