題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

急性心肌梗死（AMI）是全球心血管死亡的首要原因，而糖尿病是AMI最常見合并癥，超過1/3的AMI患者合并糖尿病。糖尿病不僅增加AMI發(fā)病風(fēng)險，還會顯著加重心肌缺血/再灌注損傷（MI/RI），梗死面積更大、心衰與死亡風(fēng)險顯著升高，但具體分子機制尚不清楚。

晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs），是在高血糖環(huán)境下，葡萄糖與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)發(fā)生非酶促反應(yīng)的產(chǎn)物，長期累積是糖尿病并發(fā)癥的關(guān)鍵推手，但其在MI/RI中的作用尚未被證實。

2026年5月20日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葛均波院士、張峰教授，聯(lián)合中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院蘇浩教授，在"Redox Biology"期刊上發(fā)表了一篇題為" Advanced Glycation End-Products Exacerbate Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury by Promoting Mitochondrial Oxidative Damage and PANoptosis in Diabetes Mellitus "的研究論文。

研究顯示，晚期糖基化終末產(chǎn)物是糖尿病加重MI/RI的關(guān)鍵因子，其通過誘發(fā)線粒體氧化損傷與促炎性程序性細胞死亡（PANoptosis），顯著加重糖尿病小鼠MI/RI。

此外，研究團隊還提出聯(lián)合治療方案，吡哆胺+恩格列凈聯(lián)用，可顯著抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物生成，顯著改善心臟預(yù)后。

圖源：論文截圖

在這項研究中，研究團隊利用糖尿病db/db小鼠和心肌細胞模型發(fā)現(xiàn)，在糖尿病狀態(tài)下，AGEs在心肌組織中大量蓄積，并通過與其受體RAGE結(jié)合，強力抑制心肌細胞Nrf2-SOD2抗氧化功能，進而導(dǎo)致線粒體抗氧化防線崩潰，再灌注時造成嚴(yán)重的線粒體氧化損傷。

更為關(guān)鍵的是，線粒體氧化損傷并非終點，可直接激活A(yù)IM2-ZBP1-PANoptosome復(fù)合物，啟動促炎性程序性細胞死亡（PANoptosis），即同步啟動凋亡、焦亡和壞死性凋亡三條細胞死亡通路。

進一步實驗證實，線粒體氧化損傷是啟動PANoptosis的必要上游條件，阻斷線粒體氧化應(yīng)激可有效遏制PANoptosis，挽救心肌細胞。

圖源：論文截圖

基于以上發(fā)現(xiàn)，研究團隊提出了聯(lián)合治療方案，阻斷AGEs + 改善代謝環(huán)境：吡哆胺+恩格列凈聯(lián)用。

在糖尿病小鼠模型中，聯(lián)合治療能顯著降低AGEs在心肌中的積累，并恢復(fù)心肌細胞Nrf2-SOD2抗氧化功能，還能抑制AIM2-ZBP1-PANoptosome復(fù)合物。

最終，聯(lián)合治療使糖尿病小鼠的心梗面積顯著縮小，心肌纖維化減輕，顯著改善心臟預(yù)后，療效顯著優(yōu)于單藥治療，展現(xiàn)協(xié)同作用。

總之，這項研究首次揭示了AGEs在糖尿病心肌缺血/再灌注損傷中的核心病理作用，并提出了極具潛力的聯(lián)合用藥新方案。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.redox.2026.104228

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