近日，我校生命科學(xué)學(xué)院吳寶江副教授、李喜和教授、張涌院士團隊聯(lián)合英國劍橋大學(xué)M. Azim Surani教授團隊，在Nature子刊Nature Communications（即時IF=17.3，IF5=17.2）發(fā)表題為“NELFA supports naive pluripotency and drives 8C-like state in human embryonic stem cells”的研究長文。該研究首次系統(tǒng)闡明NELFA在人類胚胎干細胞多能性轉(zhuǎn)換與8-細胞樣細胞（8-cell-like cells, 8CLCs）激活中的核心調(diào)控機制，為解析人類早期胚胎發(fā)育、合子基因組激活（ZGA）提供全新理論模型，也為再生醫(yī)學(xué)、早期發(fā)育疾病與干細胞治療提供關(guān)鍵理論支撐。這是我校在人類干細胞與生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的又一重要原創(chuàng)突破。

人類早期胚胎發(fā)育與多能干細胞研究是發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域的核心科學(xué)問題。人類胚胎干細胞存在始發(fā)態(tài)（primed）與原始態(tài)（naive）兩種多能性狀態(tài)，而原始態(tài)干細胞中存在少量類似于體內(nèi)8-細胞期胚胎特征的細胞亞群，稱為8-細胞樣細胞（8-cell-like cells, 8CLCs）。這類細胞具備合子基因組激活相關(guān)特征，兼具胚胎與胚外組織發(fā)育潛能，是研究人類早期胚胎發(fā)育與ZGA的理想體外模型，但其誘導(dǎo)與調(diào)控機制尚未研究清楚。團隊圍繞NELFA在人類胚胎干細胞中的功能與機制展開系統(tǒng)性研究，取得一系列原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)。

1. NELFA是人類原始態(tài)多能性的“關(guān)鍵開關(guān)”：研究證實了NELFA在始發(fā)態(tài)干細胞中非必需，但對原始態(tài)多能性不可或缺。過表達NELFA可加快始發(fā)態(tài)向原始態(tài)轉(zhuǎn)換，提升原始態(tài)克隆形成效率并穩(wěn)定維持其多能性；抑制NELFA則完全阻斷始發(fā)態(tài)向原始態(tài)轉(zhuǎn)換。從轉(zhuǎn)錄、表觀與功能層面明確了NELFA通過調(diào)控核心多能性網(wǎng)絡(luò)，建立并維持人類原始態(tài)多能性特征。

NELFA是人類原始態(tài)多能性的“關(guān)鍵開關(guān)”

2. NELFA高效誘導(dǎo)人類8CLCs狀態(tài)：NELFA的內(nèi)源性激活和外源性過表達可強力誘導(dǎo)人類原始態(tài)干細胞向8CLCs轉(zhuǎn)換，顯著上調(diào)ZGA核心標記基因（ZSCAN4、DUXA、TPRX1、LEUTX等）。人-鼠異種嵌合實驗證明，NELFA誘導(dǎo)的8CLCs不僅能貢獻內(nèi)細胞團（ICM），還可貢獻滋養(yǎng)層（TE）發(fā)育，從功能上證明了NELFA賦予人類干細胞全能性。

NELFA誘導(dǎo)人類原始態(tài)ESCs中8CLCs狀態(tài)

3. 揭示了NELFA-TP53協(xié)同調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：研究首次發(fā)現(xiàn)TP53可直接激活人類8CLCs狀態(tài)，并證明NELFA是TP53的上游調(diào)控因子。二者協(xié)同作用，共同完成從原始態(tài)向8CLCs的完全轉(zhuǎn)換，揭示人類全能狀態(tài)調(diào)控的全新分子網(wǎng)絡(luò)。

4. 長期過表達NELFA定向驅(qū)動神經(jīng)譜系分化：團隊發(fā)現(xiàn)，在始發(fā)態(tài)干細胞中長期過表達NELFA，會抑制中內(nèi)胚層分化，并定向誘導(dǎo)胚胎干細胞向神經(jīng)譜系高效分化，為神經(jīng)再生提供全新調(diào)控靶點。

該研究通過基因編輯（CRISPRa/i）、RNA-seq、ATAC-seq、CUT&Tag-seq與WGBS等技術(shù)，從分子、細胞與胚胎水平系統(tǒng)解析了NELFA對人類胚胎干細胞多能維持和8CLCs激活的調(diào)控機制，為體外重構(gòu)人類早期胚胎、發(fā)育疾病建模與干細胞轉(zhuǎn)化應(yīng)用奠定重要基礎(chǔ)。

我校生命科學(xué)學(xué)院吳寶江副教授為通訊作者，李喜和教授和英國劍橋大學(xué)M. Azim Surani教授為共同通訊作者，內(nèi)蒙古大學(xué)為第一完成單位與通訊單位。吳寶江副教授、博士生宿曉敏和碩士生楊芳為論文共同第一作者。研究過程得到包斯琴教授的大力支持。

該研究得到了國家自然科學(xué)基金、國家農(nóng)業(yè)生物育種重大專項、內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金杰出青年項目和內(nèi)蒙古自治區(qū)“揭榜掛帥”等相關(guān)基金項目的資助。

論文鏈接：

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來源 ：科學(xué)技術(shù)處

編輯 ：張丹陽 甄雨曦

校對 ：趙亞靜

責編 ：白云波

初審 ：武濤 伊如樂

復(fù)審 ：李文娟

終審 ：阿茹娜