據(jù)Denali Therapeutics于3月25日宣布，美國FDA已加速批準(zhǔn)其Avlayah（tividenofuspalfa-eknm）用于治療亨特氏綜合征（粘多糖貯積癥II型或MPSII）的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，在出現(xiàn)晚期神經(jīng)系統(tǒng)損傷前、體重至少為5kg的癥狀前或有癥狀的兒科患者中開始治療。這是首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)、專門設(shè)計(jì)用于穿過血腦屏障并到達(dá)全身（包括大腦）的生物制劑。目前，該藥尚未在美國以外的其他藥監(jiān)局獲得上市批準(zhǔn)。

該適應(yīng)癥的批準(zhǔn)基于Avlayah治療患者腦脊液中硫酸乙酰肝素(HS)水平的降低，后續(xù)持續(xù)批準(zhǔn)可能取決于在驗(yàn)證性試驗(yàn)中證實(shí)其臨床獲益。

亨特氏綜合征是一種X連鎖隱性遺傳溶酶體貯積癥，由溶酶體酶艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS）缺乏引起。IDS負(fù)責(zé)降解溶酶體中的兩種主要糖胺聚糖，即硫酸乙酰肝素和硫酸皮膚素。IDS不足或缺失會(huì)導(dǎo)致糖胺聚糖積累，進(jìn)而導(dǎo)致包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的多個(gè)器官和組織中的溶酶體功能障礙。患者可能會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知、行為、聽力和運(yùn)動(dòng)功能衰退，甚至喪失說話和行走能力。

Avlayah是一種酶替代療法，可提供外源性IDS，其可結(jié)晶片段成分與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的頂端結(jié)構(gòu)域結(jié)合，并通過受體介導(dǎo)的跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)，將IDS遞送至外周組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。該藥通過與細(xì)胞表面的甘露糖-6-磷酸受體結(jié)合而被內(nèi)化，并轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體，在那里它被認(rèn)為發(fā)揮酶活性并減少積累的糖胺聚糖。此外，由于轉(zhuǎn)鐵蛋白受體普遍表達(dá)，預(yù)計(jì)該藥與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的相互作用將促進(jìn)其被腦組織和外周組織細(xì)胞攝取。

批準(zhǔn)基于一項(xiàng)I/II期多中心、國際性、多隊(duì)列、單臂、開放標(biāo)簽試驗(yàn)(試驗(yàn)1，NCT04251026)，旨在評估Avlayah在47例亨特氏綜合征患兒中的療效，其中44例為神經(jīng)病變型，3例為非神經(jīng)病變型。

在入組的47例患者中，46例完成了研究的第一部分（至第24周），1例患者因不良反應(yīng)在第24周前退出研究。在試驗(yàn)第一部分中，患者接受的Avlayah起始劑量為每周3mg/kg至15mg/kg，最大劑量為每周3mg/kg至30mg/kg（為已批準(zhǔn)的推薦維持劑量的0.2至2倍）。與接受每周15mg/kg劑量的患者相比，接受每周30mg/kg劑量的患者的腦脊液或尿液HS濃度并未顯示出較基線水平的進(jìn)一步降低。試驗(yàn)中最常用的Avlayah劑量（占患者的57%）為每周一次15mg/kg。

47名患者均為男性，基線中位年齡為5歲（范圍：3個(gè)月至13歲）。其中，15例為初治酶替代療法患者，32例為既往接受過酶替代療法治療的患者，其中2例曾接受過造血干細(xì)胞移植治療亨特氏綜合征，另2例曾接受過基因治療亨特氏綜合征。既往酶替代療法治療的中位持續(xù)時(shí)間為26個(gè)月（范圍：1至134個(gè)月）。

結(jié)果顯示，Avlayah治療顯著降低了腦脊液中HS水平。在第24周接受測量的44例患者中，腦脊液HS水平較基線平均降低91%（95%CI：89%，92%）；腦脊液HS水平較基線的最小和最大變化百分比分別為72%和98%。基線時(shí)，沒有患者的腦脊液HS水平低于正常值上限。在第24周，93%（44例患者中的41例）接受Avlayah治療的患者的腦脊液HS水平低于正常值上限。

最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥20%）包括：免疫介導(dǎo)反應(yīng)、上呼吸道感染、耳部感染、發(fā)熱、貧血、咳嗽、嘔吐、腹瀉、皮疹、COVID-19、流涕、鼻塞、跌倒、頭痛、皮膚擦傷和蕁麻疹。

參考來源：‘Denali Therapeutics Announces U.S. FDA Approval of AVLAYAH? (tividenofusp alfa-eknm) for Treatment of Hunter Syndrome (MPS II)’，新聞稿。Denali Therapeutics Inc.；2026年3月25日發(fā)布。

注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究，不作任何用藥依據(jù)，具體用藥指導(dǎo)，請咨詢主治醫(yī)師。