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2型糖尿?。═2DM）已成為全球最常見的代謝性疾病之一。然而，它的危害遠(yuǎn)不止于血糖升高。大量研究證實(shí)，糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙、抑郁和焦慮等情緒障礙的風(fēng)險(xiǎn)是健康人群的2~3倍[1]。這種“心神俱傷”的現(xiàn)象，正日益受到臨床關(guān)注。

血糖波動(dòng)可導(dǎo)致海馬神經(jīng)元凋亡，慢性炎癥觸發(fā)前額葉皮層神經(jīng)遞質(zhì)失衡，氧化應(yīng)激不僅損傷認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)，還通過影響邊緣系統(tǒng)加劇情緒障礙——糖尿病對(duì)神經(jīng)功能的影響，是多機(jī)制、多靶點(diǎn)的復(fù)雜過程[2-4]。如何在有效降糖的同時(shí)，保護(hù)患者的認(rèn)知與情緒功能，已成為糖尿病綜合管理的重要課題。

圖1. 糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙的影響因素[1]

近年來，以胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）為代表的新型降糖藥物，在神經(jīng)保護(hù)領(lǐng)域展現(xiàn)出令人矚目的潛力。而國產(chǎn)原研的GLP-1RA周制劑聚乙二醇洛塞那肽（以下簡(jiǎn)稱洛塞那肽），也在這個(gè)方向交出了自己的循證答卷。

GLP-1RA的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制

GLP-1受體不僅在胰腺β細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，在海馬、皮層等認(rèn)知與情緒調(diào)控的關(guān)鍵腦區(qū)，以及巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞上同樣存在[5]。這使得GLP-1RA的神經(jīng)保護(hù)作用具有堅(jiān)實(shí)的生物學(xué)基礎(chǔ)。

既往研究已揭示GLP-1RA的多重神經(jīng)保護(hù)機(jī)制：

抑制神經(jīng)炎癥：通過激活GLP-1受體，抑制促炎細(xì)胞因子和NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2抗炎表型極化[6]；

減少氧化應(yīng)激：增強(qiáng)抗氧化防御系統(tǒng)，減輕高糖誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷[7]；

促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生與突觸可塑性：激活PI3K-AKT等通路，支持神經(jīng)元存活與功能維持[8]；

改善腦血管功能：穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，改善內(nèi)皮功能，保障腦組織灌注[9]。

臨床研究已證實(shí)GLP-1RAs可改善T2DM患者的認(rèn)知功能。例如，一項(xiàng)為期16周的研究顯示，利拉魯肽可顯著改善患者的延遲記憶[10]；另一項(xiàng)研究顯示，經(jīng)過3個(gè)月的GLP-1RA治療后，肥胖的T2DM患者表現(xiàn)出蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（MoCA）評(píng)分、嗅覺測(cè)試總分提高，以及氣味誘導(dǎo)的右海馬旁回激活增強(qiáng)[11]。

多中心觀察研究：洛塞那肽顯著改善認(rèn)知與情緒[12]

2026年2月，一項(xiàng)發(fā)表在《內(nèi)分泌學(xué)研究雜志》（Journal of Endocrinological Investigation）的多中心臨床觀察研究，系統(tǒng)評(píng)估了洛塞那肽對(duì)T2DM患者認(rèn)知與情緒功能的影響。

該研究納入了江蘇省16家醫(yī)院共269例血糖控制不佳的T2DM患者（平均年齡56.4歲，糖尿病病程7.6年），在原有治療方案基礎(chǔ)上加用洛塞那肽（0.2mg，每周一次）治療12周。研究采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)估認(rèn)知功能，采用抑郁自評(píng)量表（SDS）和焦慮自評(píng)量表（SAS）評(píng)估情緒狀態(tài)。

▌認(rèn)知功能顯著改善

治療12周后，患者的MoCA總分從基線的26.75分提升至27.60分（P<0.001），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。進(jìn)一步分析認(rèn)知亞域發(fā)現(xiàn)：視空間與執(zhí)行功能、注意力、語言能力、延遲記憶、定向力均顯著改善（均P<0.05）；命名和抽象思維領(lǐng)域雖有所改善，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示高階認(rèn)知功能的改善可能需要更長(zhǎng)的干預(yù)周期或聯(lián)合治療方案。

圖2. 基線與第12周之間認(rèn)知與情緒評(píng)估的變化
（*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001）

值得注意的是，延遲記憶這一阿爾茨海默病早期受損的關(guān)鍵認(rèn)知域，改善顯著（從3.05分提升至3.63分，P<0.001）。

▌情緒狀態(tài)同步改善

除了認(rèn)知獲益，患者的情緒狀態(tài)同樣得到顯著改善（圖2）：抑郁自評(píng)量表（SDS）評(píng)分從33.37分降至27.60分（P=0.007）；焦慮自評(píng)量表（SAS）評(píng)分從31.75分降至30.70分（P=0.002）。

有趣的是，情緒改善與血糖、體重等代謝指標(biāo)的變化無顯著相關(guān)性，提示這種情緒獲益可能源自GLP-1受體介導(dǎo)的直接中樞調(diào)節(jié)作用，而非繼發(fā)于血糖控制或生活質(zhì)量改善。

▌血糖控制與認(rèn)知改善緊密相關(guān)

研究進(jìn)一步分析了認(rèn)知改善的影響因素（表1）。結(jié)果顯示：空腹血糖（FBG）和餐后30分鐘血糖（30-min PBG）的降幅，與MoCA評(píng)分的改善呈顯著負(fù)相關(guān)；采用廣義線性模型（GLM）的分析顯示，模型的截距為0.674，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），提示洛塞那肽可能具有額外的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制。

表1. 洛塞那肽治療后認(rèn)知改善的廣義線性模型分析

*差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。注：在廣義線性模型（GLM）中將空腹血糖作為協(xié)變量納入分析。

這一發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有證據(jù)一致：高糖毒性可通過氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和神經(jīng)血管功能損傷等機(jī)制加劇認(rèn)知損害。洛塞那肽通過有效改善血糖控制，可能幫助減輕這些有害效應(yīng)，從而保護(hù)認(rèn)知功能。

▌年齡影響治療反應(yīng)

亞組分析顯示，年齡是影響治療反應(yīng)的重要因素：年齡≤58歲的患者，認(rèn)知與情緒的改善幅度顯著優(yōu)于年齡>58歲的患者。這可能與年輕患者具有更強(qiáng)的代謝可塑性、更少的年齡相關(guān)共病以及更高的神經(jīng)儲(chǔ)備有關(guān)。這為臨床上篩選更適合洛塞那肽認(rèn)知獲益的人群提供了參考。

結(jié)語

這項(xiàng)多中心臨床觀察研究首次為國產(chǎn)原研GLP-1RA周制劑——聚乙二醇洛塞那肽在改善T2DM患者認(rèn)知與情緒功能方面提供了高質(zhì)量的真實(shí)世界證據(jù)。研究結(jié)果顯示，洛塞那肽不僅能夠有效降糖，更在神經(jīng)保護(hù)和情緒調(diào)節(jié)領(lǐng)域邁出了重要一步，真正實(shí)現(xiàn)了從“降糖”到“護(hù)心神”的跨越。

2型糖尿病患者的認(rèn)知功能下降與情緒障礙長(zhǎng)期處于“高發(fā)但低識(shí)別、低干預(yù)”的困境中。許多患者因血糖波動(dòng)、慢性炎癥、氧化應(yīng)激等機(jī)制，面臨更高的阿爾茨海默病及焦慮抑郁風(fēng)險(xiǎn)。本研究證實(shí)，洛塞那肽能夠在12周內(nèi)顯著改善患者的整體認(rèn)知功能，尤其是延遲記憶這一阿爾茨海默病早期受損的關(guān)鍵認(rèn)知域，同時(shí)顯著緩解抑郁和焦慮情緒。這種“心神雙護(hù)”的療效，為糖尿病綜合管理注入了新的希望。

值得注意的是，情緒改善與血糖、體重等代謝指標(biāo)的變化無顯著相關(guān)性，提示這種情緒獲益可能源自GLP-1受體介導(dǎo)的直接中樞調(diào)節(jié)作用，而非簡(jiǎn)單的代謝改善間接結(jié)果。這一發(fā)現(xiàn)為GLP-1RA的中樞神經(jīng)保護(hù)機(jī)制提供了新的臨床佐證。

此外，研究表明年齡是影響治療反應(yīng)的重要因素：年齡≤58歲的患者認(rèn)知與情緒改善更為顯著，提示臨床在篩選適合洛塞那肽認(rèn)知獲益的患者時(shí)，可優(yōu)先考慮相對(duì)年輕、病程適中、血糖控制欠佳的人群。而對(duì)于高齡患者，雖然改善幅度有限，但仍有臨床獲益，值得在個(gè)體化治療中謹(jǐn)慎評(píng)估與積極嘗試。

綜上所述，洛塞那肽不僅是降糖利器，更是一把開啟“心神共護(hù)”之門的鑰匙。對(duì)于合并認(rèn)知功能下降風(fēng)險(xiǎn)（如高齡、長(zhǎng)病程、血糖波動(dòng)大、既往卒中史等）的T2DM患者，洛塞那肽有望成為優(yōu)先選擇的降糖藥物之一。未來，期待更多大規(guī)模、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及長(zhǎng)期隨訪研究，進(jìn)一步驗(yàn)證其在延緩認(rèn)知衰退、預(yù)防癡呆及改善精神健康方面的潛力，為T2DM患者的全面照護(hù)提供更堅(jiān)實(shí)的循證依據(jù)。

專家簡(jiǎn)介

馬建華

• 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院，教授，博士生導(dǎo)師，二級(jí)主任醫(yī)師
  

• 南京市糖尿病防治中心主任
  

• 中國初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)內(nèi)分泌專委會(huì) 主委
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì) 常委
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì) 委員
  

• 中華糖尿病學(xué)會(huì)β細(xì)胞學(xué)組 組長(zhǎng)
  

• 中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)企業(yè)管理協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝專委會(huì) 副主任委員
  

• 江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì) 主委
  

• 中華糖尿病雜志、醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)、國際內(nèi)分泌代謝雜志、Diabetes中文版編委、Endocrine Reviews中文版編委
  

• 南京市中青年行業(yè)學(xué)科帶頭人，南京市好市民
  

• 參與指南、專家共識(shí)編寫38部，參編中文專著12部，英文專著1部，中文核心期刊400余篇，SCI收錄120余篇

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