隨著全球人口老齡化加速，骨質(zhì)疏松、骨折和骨骼退行性疾病已經(jīng)成為影響老年人健康和生活質(zhì)量的重要問題。骨骼并不是一成不變的 “ 支架 ” ，而是一個(gè)持續(xù)更新的動(dòng)態(tài)器官。正常情況下，成骨細(xì)胞負(fù)責(zé)形成新骨，破骨細(xì)胞負(fù)責(zé)清除老舊骨組織，骨細(xì)胞則像 “ 感應(yīng)器 ” 和 “ 調(diào)度員 ” 一樣維持骨組織穩(wěn)態(tài)【1】。當(dāng)衰老發(fā)生時(shí)，這一精細(xì)平衡逐漸被打破：骨形成能力下降，骨吸收相對增強(qiáng)，骨細(xì)胞衰老和 凋亡 增加，最終導(dǎo)致骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞和骨折風(fēng)險(xiǎn)升高。

過去幾十年，科學(xué)家已經(jīng)認(rèn)識到，衰老并不只是單個(gè)器官內(nèi)部的變化，而是受到全身環(huán)境的深刻影響。血液循環(huán)連接著身體各個(gè)組織，因此血液中的成分可能攜帶促進(jìn)衰老或延緩衰老的信號。異齡共生和異齡血液交換等經(jīng)典研究提示，年輕血液環(huán)境可以改善部分老年組織功能，而衰老血液則可能加速年輕組織出現(xiàn)衰老表型【2】。長期以來，人們主要關(guān)注血液中的蛋白因子、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，而對血液中大量存在的小分子代謝物關(guān)注相對不足。事實(shí)上，這些非蛋白小分子不僅是代謝過程的 “ 產(chǎn)物 ” ，也可能是調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)和組織穩(wěn)態(tài)的重要信號。

近日， 南方 科技大學(xué)曹惠玲研究團(tuán)隊(duì)圍繞這一問題展開系統(tǒng)研究，重點(diǎn)關(guān)注 衰老人 血清中的非蛋白成分對骨骼穩(wěn)態(tài)的影響 ，文章于Molecular Therapy發(fā)表，題為Kindlin-2 functional restoration throughmethylmalonicacid clearance by coenzyme A counteracts osteoporosis。研究人員首先從年輕人和老年人血清中分離出非蛋白組分，并將其用于體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和小鼠體內(nèi)干預(yù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，來自老年血清的非蛋白成分能夠顯著誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（ BMSC ）衰老表型，包括細(xì)胞衰老標(biāo)志物升高、衰老相關(guān)分泌表型增強(qiáng)、細(xì)胞增殖能力下降和凋亡增加。進(jìn)一步在年輕小鼠中進(jìn)行驗(yàn)證后，研究人員觀察到明顯的骨骼衰老表現(xiàn)：骨密度和骨量下降，骨形成相關(guān)標(biāo)志物Runx2和Osteocalcin減少，骨形成抑制因子Sclerostin升高，同時(shí)骨細(xì)胞衰老和DNA損傷增加。這說明，衰老血液中的非蛋白成分本身就足以 誘導(dǎo) BMSC 衰老和 骨骼穩(wěn)態(tài) 失衡 。

為了找到其中真正發(fā)揮作用的關(guān)鍵因子，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步進(jìn)行了代謝組學(xué)分析。結(jié)果顯示，甲基丙二酸 （ methylmalonic acid ， MMA ） ，在衰老人血清非蛋白成分中顯著升高。 MMA 過去常被認(rèn)為是代謝異?；蚓S生素 B12 相關(guān)代謝通路中的一個(gè)指標(biāo)性產(chǎn)物，并未被廣泛視為主動(dòng)調(diào)控骨骼衰老的功能分子。然而，本研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)給予 MMA 即可在細(xì)胞和小鼠體內(nèi)重現(xiàn)衰老血清非蛋白成分誘導(dǎo)的骨骼衰老表型。 MMA 不僅促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞衰老和凋亡，還可導(dǎo)致年輕小鼠骨量下降、骨形成受抑和骨細(xì)胞衰老增加。這一發(fā)現(xiàn)提示，衰老代謝組并非只是機(jī)體衰老的 “ 記錄儀 ” ，其中某些代謝物本身可能就是推動(dòng)組織衰退的 核心 因素。

更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了 MMA 發(fā)揮作用的分子靶點(diǎn)。通過光親和標(biāo)記探針、蛋白互作分析、細(xì)胞熱穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)和結(jié)構(gòu)模擬等方法，研究人員發(fā)現(xiàn) Kindlin-2 是 MMA 的直接細(xì)胞內(nèi)受體。 Kindlin-2 是一種與細(xì)胞黏附、整合素信號、力學(xué)感應(yīng)和 骨形成 密切相關(guān)的多功能蛋白，在維持骨細(xì)胞功能和骨組織穩(wěn)態(tài)中具有重要作用【3】。本研究顯示， MMA 可直接結(jié)合 Kindlin-2 的 UBL 結(jié)構(gòu)域，并促進(jìn) Kindlin-2 發(fā)生泛素化和蛋白酶體降解。換言之，隨著衰老血液中 MMA 水平升高，骨細(xì)胞中的 Kindlin-2 被加速破壞，骨形成信號隨之受損，細(xì)胞衰老和骨量丟失進(jìn)一步加劇。

這一機(jī)制具有重要科學(xué)意義。它將 “ 衰老血液環(huán)境 ”“ 代謝小分子變化 ” 和 “ 骨骼穩(wěn)態(tài)失衡 ” 連接成了一條清晰的分子鏈條：衰老導(dǎo)致血液非蛋白代謝組改變， MMA 水平升高； MMA 進(jìn)入骨組織細(xì)胞后結(jié)合 Kindlin-2 ； Kindlin-2 降解削弱骨細(xì)胞和成骨相關(guān)細(xì)胞功能；最終導(dǎo)致骨形成下降、骨細(xì)胞衰老增加和骨量丟失。這不僅拓展了人們對骨質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，也提示代謝小分子可能是解釋多器官衰老的重要線索。 值得提及的是， Kindlin-2 是一種廣譜表達(dá)的基因，表明包括 BMSC 以外的其他細(xì)胞中的 Kindlin-2 也可能受到 MMA 的影響，顯示這種關(guān)鍵代謝產(chǎn)物對衰老的影響不局限于 BMSC 和骨骼系統(tǒng)。

在潛在干預(yù)方面，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了通過清除 MMA 改善骨骼衰老的可能性。輔酶 A （ Coenzyme A ， CoA ） ，是機(jī)體內(nèi)參與多種代謝反應(yīng)的重要分子。 前人 研究顯示， CoA 可參與 MMA 向其 CoA 硫 酯形式 的轉(zhuǎn)化，從而降低 MMA 水平【4】。研究人員在細(xì)胞和動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)， CoA 處理能夠顯著緩解 MMA 誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老，恢復(fù)骨形成標(biāo)志物表達(dá)，并減少骨細(xì)胞凋亡。在小鼠體內(nèi)， CoA 不僅能逆轉(zhuǎn) MMA 誘導(dǎo)的骨量下降，也能緩解 ONP 成分造成的骨骼衰老表型。

更具轉(zhuǎn)化意義的是，在自然衰老小鼠和卵巢切除誘導(dǎo)的雌激素缺乏性骨質(zhì)疏松模型中， CoA 同樣顯示出保護(hù)作用。 CoA 處理降低了血清 MMA 水平，改善了骨量，恢復(fù)了 Kindlin-2 及成骨相關(guān)標(biāo)志物表達(dá)，并降低骨組織衰老標(biāo)志物。這表明，靶向 MMA 清除可能不僅適用于代謝物外源升高引發(fā)的骨損傷，也可能對年齡相關(guān)和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松具有潛在意義。

本 研究傳遞了一個(gè)重要信息： 骨骼衰老并不只是 “ 缺鈣 ” 或 “ 年齡大了自然變脆 ” 這么簡單。骨骼健康受到全身代謝環(huán)境影響，血液中的某些小分子代謝物可能會通過特定分子靶點(diǎn)直接改變骨細(xì)胞命運(yùn) 。 該研究提供了一個(gè)值得關(guān)注的方向，即從衰老代謝組中尋找調(diào)控組織穩(wěn)態(tài)的功能性小分子，并進(jìn)一步解析其受體、信號通路和可干預(yù)節(jié)點(diǎn)。 該發(fā)現(xiàn)不僅為理解衰老相關(guān)骨質(zhì)疏松提供了新的分子解釋，也為開發(fā)面向衰老代謝組的干預(yù)方法 提供了新思路 。

南方科技 大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 李旭玲 博 士 后 和 馬貴興 博士 、王分碩士 為論文的共同第一作者。 曹惠玲教授和馬貴興 為 論文的 通訊作者。 南方科技大學(xué)是論文第一單位和通訊作者單位。

原文鏈接： https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.05.015

南方科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 曹惠玲 教授 團(tuán)隊(duì) 長期從事骨骼發(fā)育與穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)及 骨相關(guān) 疾病研究 ，特別是代謝 - 骨串?dāng)_方向。 課題組歡迎對 分子生物學(xué)和病理學(xué)感興趣的同學(xué)加入 或合作。

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1 Ding, Z. et al. Targeting miR-29 mitigates skeletal senescence and bolsters therapeutic potential of mesenchymal stromal cells.Cell ReportsMedicine 5 (2024). https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101665

2 Conboy, I. M. et al. Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment.Nature433 , 760–764 (2005). https://doi.org/10.1038/nature03260

3 Tang, W. et al. Targeting Kindlin-2 in adipocytes increases bone mass through inhibiting FAS/PPARγ/FABP4 signaling in mice.Acta Pharmaceutica Sinica B(2023). https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.07.001

4 Sloan, J. L. et al. Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria.Nat Genet43 , 883–886 (2011). https://doi.org/10.1038/ng.908

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