射頻消融是早期肝細(xì)胞癌 的關(guān)鍵根治性療法之一。 不完全的熱消融 已被證實(shí)可以促進(jìn)腫瘤 侵襲 和導(dǎo)致治療抵抗， 但其引發(fā)的局部微環(huán)境變化 及快速復(fù)發(fā)進(jìn)展機(jī)制 尚未從空間 轉(zhuǎn)錄組 學(xué)角度得到系統(tǒng)闡明。

近日， 中山大學(xué)莊博文、謝曉燕團(tuán)隊(duì)聯(lián)合 北京大學(xué)曾澤賢團(tuán)隊(duì) 共同通訊在 Hepatology 在線發(fā)表題為 High Resolution Spatial Transcriptomics identifies Insufficient Radiofrequency Ablation induces Hepatocellular Carcinoma progression via CEBPD / CXCL2 axis 的研究論文。 研究 對(duì) 臨床中不完全射頻消融治療后的肝細(xì)胞癌手術(shù)切除樣本開展了高精度空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)測(cè)序（VisiumHD），并整合了多項(xiàng)既往發(fā)表的肝癌單細(xì)胞測(cè)序數(shù)據(jù)以及體內(nèi)外不完全消融模型的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)集，成功鑒定出與不完全消融腫瘤侵襲及免疫逃逸密切相關(guān)的關(guān)鍵生態(tài)位，以及驅(qū)動(dòng)該生態(tài)位形成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子CEBPD。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，靶向CEBPD-CXCL2-SPP1軸可抑制iRFA后腫瘤的快速進(jìn)展，并增強(qiáng)其對(duì)免疫治療的敏感性。綜上所述， 本研究展示了高精度空間 轉(zhuǎn)錄組 學(xué)在解析腫瘤介入治療所引發(fā)的微環(huán)境變化中的巨大潛力， 并 有望 進(jìn)一步 深化消融綜合治療的理論體系 。

射頻消融（ Radiofrequency ablation, RFA）是廣泛應(yīng)用于早期肝 細(xì)胞 癌的根治 性治療方法， 然而高達(dá)7 0% 患者在R FA 治療后 5 年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)，構(gòu)成了嚴(yán)峻的臨床挑戰(zhàn)。 熱消融通過引發(fā)腫瘤局部高熱，直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死凋亡，從而達(dá)到根治性療效。然而，約5 ~20% 病人接受消融治療時(shí)， 受限于腫瘤位置、體積，或是消融技術(shù)等原因，消融 灶難以 完全覆蓋腫瘤，導(dǎo)致 不完全消融（ iRFA ）和 局部復(fù)發(fā) 。 腫瘤邊緣的癌細(xì)胞經(jīng)受亞致死性熱應(yīng)激 后獲得更強(qiáng)侵襲性，并通過塑造免疫抑制性微環(huán)境導(dǎo)致治療抵抗，最終加速復(fù)發(fā) 。 解析并控制 iRFA 誘發(fā)的腫瘤進(jìn)展，是提高R FA 療效的關(guān)鍵。 亞致死熱刺激作用下激活的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子及其對(duì)腫瘤微環(huán)境的調(diào)控作用尚不明確。 高精度測(cè)序技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于 肝癌 微環(huán)境的解析 ， 以 Visium HD和Stereo - seq 為代表的空間測(cè)序技術(shù) 可 實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞乃至亞細(xì)胞級(jí)別的分辨率 ， 并能兼容 FFPE樣本，為臨床稀有樣本的研究提供了可能。

針對(duì)以上問題， 研究 團(tuán)隊(duì) 收集了不完全消融后局部進(jìn)展肝細(xì)胞癌 手術(shù)切除F FPE 樣本， 開展 了 Visium HD 測(cè)序 。 在空間層面，研究首先解析了消融所致壞死區(qū)域（消融灶）周邊的微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)其中存在既往未被報(bào)道的導(dǎo)管反應(yīng)，可能具有促癌潛力。進(jìn)一步對(duì)腫瘤微環(huán)境進(jìn)行深入解析，鑒定出一個(gè)由 CXCL2+腫瘤細(xì)胞與SPP1+巨噬細(xì)胞構(gòu)成的免疫逃逸生態(tài)位。 通過對(duì)原發(fā)肝癌和 iRFA 肝癌臨床樣本 進(jìn)行 多色熒光染色 ，并結(jié)合 臨床前模型 的 多組學(xué)分析， 研究 證實(shí)Niche 4 特異性 富集 于 iRFA 腫瘤中 。 此外，研究還發(fā)現(xiàn)，亞致死熱刺激可通過 CXCL2/STAT3/SPP1信號(hào) 軸促進(jìn) 單核細(xì)胞向SPP1+巨噬細(xì)胞極化。 為明確驅(qū)動(dòng)Niche 4 形成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 ， 研究通過聯(lián)合公共數(shù)據(jù)庫多組學(xué)分析， 并通過 Cut &T ag 、 Ch IP - pcr 等實(shí)驗(yàn) 證實(shí)，亞致死熱刺激可通過激活轉(zhuǎn)錄因子C EBPD 調(diào)控腫瘤細(xì)胞 中 C XCL2 表達(dá)。 進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，抑制 CEBPD可有效減弱不完全消融肝癌對(duì)巨噬細(xì)胞SPP1極化的調(diào)控作用。在小鼠不完全消融腫瘤模型中，CXCR2抑制劑（CXCR2i）可有效減少瘤內(nèi)SPP1+巨噬細(xì)胞比例，并提高免疫治療療效。 綜上所述，本研究深入解析了不完全消融后肝細(xì)胞癌的空間微環(huán)境 ， 揭示了亞致死熱刺激- CEBPD-CXCL2-SPP1 軸在不完全消融肝癌進(jìn)展及免疫逃逸中的作用 。

研究 獲得 Hepatology 編輯部 Chun-Ming Wong 教授及 Davide Povero 教授 同期評(píng)述 [1] 。文章 的通訊作者 為 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院莊博文、謝曉燕 及 北京大學(xué) 定量生物學(xué)中心 曾澤賢 ，共同第一作者 為 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院2 022 級(jí)博士生林柯、超聲醫(yī)學(xué)科副教授張楠及 北京大學(xué)定量生物學(xué)中心 2 022 級(jí)博士生張宗旭 。

https://journals.lww.com/hep/abstract/9900/high_resolution_spatial_transcriptomics_identifies.1625.aspx

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Povero D, Wong CM. Decoding the tumor microenvironmental program behind HCC recurrence after incomplete radiofrequency ablation.Hepatology.2026 Mar 18. doi : 10.1097/HEP.0000000000001746. Epub ahead of print. PMID: 41849749.

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