免疫檢查點阻斷治療（Immune-checkpoint blockade,ICB）顯著改善了肝細胞癌患者的治療，但高達八成患者接受免疫治療后都會出現(xiàn)耐藥性【1】。在持續(xù)免疫攻擊和營養(yǎng)壓力下，耐藥腫瘤細胞如何獲得能量并維持免疫逃逸，仍缺乏清晰解釋。

近日，香港中文大學醫(yī)學院鄭詩樂（Alfred Sze-Lok Cheng）教授和陳林（Stephen Lam Chan）教授團隊在Cancer Cell發(fā)表題為 Tumor cells metabolically resist immune-checkpoint therapy by macrophage efferocytosis-mediated fatty acid recycling 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，TREM2?脂質(zhì)相關巨噬細胞通過胞葬吞噬凋亡細胞回收其中的脂肪酸，并借助細胞外囊泡將其輸送給存活腫瘤細胞。脂肪酸不僅為腫瘤提供能量，還通過乙酰輔酶A介導的H3K36乙酰化激活MYC和TGF-β信號，從而促進腫瘤生長、免疫抑制和ICB耐藥。阻斷TREM2可切斷這一代謝供應鏈，使耐藥腫瘤重新對抗PD-1治療敏感。

耐藥腫瘤細胞依賴外源性脂肪酸

研究團隊分析了接受帕博利珠單抗治療的肝癌患者腫瘤活檢單細胞RNA測序數(shù)據(jù)。與治療應答患者相比，非應答患者的腫瘤細胞表現(xiàn)出更高的脂肪酸攝取、脂肪酸氧化、三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化活性，但脂肪酸從頭合成并未同步升高，提示這些脂肪酸主要來自腫瘤微環(huán)境。進一步分析發(fā)現(xiàn)，脂肪酸來源能量代謝活性較高的肝癌患者具有更差的無進展生存，說明外源性脂肪酸利用可能是免疫治療耐藥的重要代謝特征。

TREM2?巨噬細胞將“死亡”轉化為腫瘤營養(yǎng)

在非應答患者中，一類高表達TREM2、CD9、SPP1和脂質(zhì)代謝相關基因的巨噬細胞顯著積累。該細胞群具有較強的脂肪酸轉運、吞噬和胞葬能力，被定義為TREM2?脂質(zhì)相關巨噬細胞（TREM2? LAM）。在患者和小鼠腫瘤中，TREM2? LAM主要分布于凋亡細胞和脂滴富集區(qū)域。脂肪酸示蹤實驗表明，這些巨噬細胞能夠吞噬凋亡腫瘤細胞，并將其中的脂肪酸重新轉移給存活腫瘤細胞。清除巨噬細胞、抑制胞葬或敲除Trem2，均可顯著減少凋亡細胞來源脂肪酸進入腫瘤細胞，降低腫瘤細胞對脂肪酸的依賴。這表明，TREM2? LAM并非單純清除細胞殘骸，而是將凋亡細胞轉化為可再次利用的營養(yǎng)來源。

細胞外囊泡連接代謝與表觀遺傳重編程

機制研究發(fā)現(xiàn)，TREM2促進巨噬細胞產(chǎn)生富含長鏈脂肪酸的CD63依賴性細胞外囊泡。這些囊泡作為運輸載體，將脂肪酸輸送至腫瘤細胞。進入腫瘤細胞后，脂肪酸通過氧化生成乙酰輔酶A。穩(wěn)定同位素示蹤和乙?；鞍踪|(zhì)組學顯示，凋亡細胞脂肪酸中的碳原子最終可進入腫瘤細胞組蛋白乙?；?，其中H3K36是主要修飾位點。H3K36乙?；M一步激活MYC和TGF-β相關程序，促進腫瘤細胞增殖，并增加TGF-β1和VEGF等免疫抑制因子的表達，限制CD8? T細胞、CD4? T細胞和自然殺傷細胞的浸潤與功能。

阻斷TREM2使耐藥腫瘤重新響應ICB

在髓系細胞特異性Trem2敲除模型中，Trem2缺失降低了腫瘤脂質(zhì)、乙酰輔酶A和H3K36ac水平，并增強腫瘤浸潤淋巴細胞的細胞毒功能。更重要的是，Trem2缺失使得原本耐藥的腫瘤對PD-1抗體重新產(chǎn)生顯著治療應答。同時，在自發(fā)性肝癌模型中，抗TREM2抗體同樣能夠抑制脂肪酸供應和表觀遺傳重編程，并增強抗PD-1治療效果。此外，多癌種數(shù)據(jù)分析顯示，TREM2? LAM與腫瘤細胞脂肪酸攝取和ICB不響應的關系也存在于乳腺癌、肺癌、腎癌等多種腫瘤中，提示該機制可能具有廣泛臨床意義。

總的來說，這項研究揭示，腫瘤能夠劫持巨噬細胞原本用于清除死亡細胞的胞葬功能，將凋亡細胞中的脂肪酸重新輸送給存活腫瘤細胞。這一過程不僅為腫瘤提供能量，還通過H3K36乙?；せ頜YC和TGF-β信號，塑造免疫抑制性微環(huán)境。靶向TREM2能夠同時切斷腫瘤的代謝補給和表觀遺傳免疫逃逸，為克服ICB耐藥提供了新的聯(lián)合治療策略。

香港中文大學生物醫(yī)學學院博士后梁之嫻為論文第一作者，香港中文大學生物醫(yī)學學院鄭詩樂教授和香港中文大學臨床腫瘤科陳林教授為共同通訊作者。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00250-3

制版人： 十一

參考文獻

1. Sharma, P., Hu-Lieskovan, S., Wargo, J.A., and Ribas, A. (2017). Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy.Cell168, 707–723. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.01.017

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