自閉癥譜系障礙（ASD, 簡稱自閉癥或孤獨癥）是一種以社交缺陷和重復刻板行為 及狹隘興趣 為主要特征的 復雜神經(jīng) 發(fā)育障礙。全球范圍內(nèi)ASD 發(fā) 病率約為1.0% （注：非新生兒，是以8歲計算發(fā)病率）并 且呈逐年增加的趨勢。ASD患者的臨床表現(xiàn)極其多樣， 且缺乏 有效的藥物干預策略。數(shù)十年的研究表明，超過50%的患病兒童基因組內(nèi) 未 發(fā)現(xiàn)已知的 致病單 基因 突變 或染色體變異。因此研究者普遍認為非遺傳性的環(huán)境因素 可能在 兒童自閉癥的發(fā)生發(fā)展中 被低估了（注：公認ASD是復雜遺傳病，單基因因素約占20-30%，遺傳背景中低風險基因很重要，可能與環(huán)境因素共同發(fā)揮作用） ，然而人們對此類因素卻知之甚少。

近日，浙江大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院-浙江大學腦科學腦醫(yī)學中心胡榮貴教授團隊與重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院李廷玉教授團隊、同濟大學邊杉教授團隊 、 中國疾病預防控制中心施小明研究員及中山大學第一附屬醫(yī)院趙慧英教授等通力合作歷時數(shù)年共同完成的一項研究，研究成果 在Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表，題為Anti-asthma drug montelukast induces autistic behaviors via disrupting neuronal retinoic acid signaling。研究團隊從高通量化學篩選結合人群、動物和類器官模型研究系統(tǒng)分析首次報道：當前廣泛使用的抗哮喘藥物孟魯司特（Montelukast）可能通過干擾對大腦發(fā)育和行使正常功能至關重要的視黃酸信號通路顯著增加兒童罹患自閉癥的風險。

維生素A (Vitamin A, VA) 是人體必需但是又不能 自身 合成的關鍵物質(zhì)之一， 只能從含胡蘿卜素的植物或 奶制品、 動物肝臟等食物中攝取。維生素A在體內(nèi)經(jīng)氧化生成穩(wěn)定的代謝物視黃酸（Retinoic Acid, RA）。在神經(jīng)系統(tǒng)中，視黃酸既調(diào)控神經(jīng)元前體細胞的分化也直接參與介導神經(jīng)突觸穩(wěn)態(tài)和可塑性，并且為腦組織高度復雜精密有序的結構形成和發(fā)育所必需。

前期研究發(fā)現(xiàn)視黃酸信號異?？芍苯訁⑴c15q11拷貝數(shù)擴增、X染色體脆性綜合征等多種遺傳性ASD亞型的發(fā)生發(fā)展，并證實補充視黃酸類似物可顯著緩解自閉癥樣行為。同時，維生素A缺乏可能會增加兒童自閉癥的核心癥狀嚴重程度，且外周血RA水平與ASD兒童核心癥狀嚴重程度更為相關， 全國多中心研究發(fā)現(xiàn)ASD兒童RA信號通路相關基因存在更高突變負荷， 這進一步提示視黃酸信號穩(wěn)態(tài) 可能 在 ASD發(fā)生 中 具有 重要作用。

在本研究中胡榮貴課題組首先通過建立視黃酸信號報告系統(tǒng)篩選在孕產(chǎn)婦及新生兒中常用的系列藥物中發(fā)現(xiàn)常用的抗哮喘藥物孟魯司特 (Montelukast) 能在神經(jīng)腫瘤細胞系和原代神經(jīng)元中顯著抑制視黃酸信號通路活性。孟魯司特因其高效靶向抑制定位于細胞膜的白三烯受體，且適于口服和起效快，在治療孕婦及兒童中常見的哮喘和過敏性鼻炎等臨床癥狀中被普遍使用。團隊聯(lián)合開展中國多中心的臨床數(shù)據(jù)分析進一步表明:3歲前使用過孟魯司特的兒童，ASD風險顯著升高（OR=1.377）。團隊未發(fā)表的北歐人群醫(yī)療檔案數(shù)據(jù)也給出了一致的結論。合作團隊在野生型大鼠的產(chǎn)前或出生后早期 孟魯司特 暴露孕期暴露可以誘導出典型的自閉癥樣行為；團隊還利用腦類器官模型模擬人類胚胎腦組織的早期發(fā)育過程，發(fā)現(xiàn)孟魯司特可導致明顯的背側(cè)前腦發(fā)育受損、興奮/抑制神經(jīng)元比例失衡等與自閉癥發(fā)生發(fā)展密切相關的病理改變。對腦類器官、大鼠的相關腦區(qū)的單細胞或單核轉(zhuǎn)錄組測序等多組學分析發(fā)現(xiàn)，孟魯司特處理可以顯著改變視黃酸信號通路靶基因的表達；通過人工智能輔助的結構預測與分子對接和濕實驗發(fā)現(xiàn)并驗證了孟魯斯特可以與視黃酸競爭性結合受體及其復合物，從而在分子和組學機制研究上實現(xiàn)了閉環(huán)。

本項研究表明，視黃酸信號通路異常可能在某些自閉癥亞型發(fā)生發(fā)展中 具有 重要作用，該通路 受 影響可能作為自閉癥分型的重要依據(jù)，靶向 RA 通路 可能 成為干預這些自閉癥亞型的重要策略之一。本項研究提示針對此通路的篩選可能有助于發(fā)現(xiàn)新的自閉癥患病風險的環(huán)境因素，并通過預防性消除這些風險因素最終降低自閉癥的新發(fā)病例數(shù)。文章作者們同時建議，孟魯司特作為哮喘和過敏性鼻炎等臨床治療中作用明確應用最普遍的藥物之一，其使用中應該充分考慮美國FDA和中國藥監(jiān)局2025年已發(fā)布的用藥安全警示，嚴格權衡臨床獲益與潛在精神系統(tǒng)不良反應，實現(xiàn)最大限度的安全用藥，規(guī)避其可能對兒童精神健康帶來的風險。

文章的第一作者是博士后郝子健 、 吳瓊輝博士 和 李婭麗博士、郭貞明 副教授 、李正威等為共同第一作者。研究的順利完成得益于多家研究單位的通力合作，項目完成過程中得到了復旦大學腦科學轉(zhuǎn)化研究院楊涵婷教授、上海交通大學附屬新華醫(yī)院李斐教授團隊、浙江大學腦科學與腦醫(yī)學中心段樹民院士、斯坦福大學陳路教授等國內(nèi)外團隊的大力支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02665-w

制版人：十一

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