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iza-bren領(lǐng)銜生存突破：mPFS達(dá)8.5m，mOS達(dá)15.9m，cORR達(dá)51.7%。

引言

全人群獲益，iza-bren有望成為TNBC≥2線BIC！三陰性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中侵襲性最強(qiáng)、預(yù)后最差的亞型。長期以來，≥2線標(biāo)準(zhǔn)化療的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）僅約2-5個(gè)月，患者易陷入快速進(jìn)展與生存期縮短的困境[1,2]。在2026 ASCO LBA，百利天恒自主研發(fā)的全球首創(chuàng)、新概念EGFR×HER3雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）iza-bren（BL-B01D1）憑借其III期PANKU-Breast 02研究的重磅數(shù)據(jù)，以前所未有的生存獲益，或?qū)⒌於ㄆ湓?/strong>TNBC≥2線治療中同類最佳（BIC）的標(biāo)桿地位，有望重塑TNBC≥2線治療新格局，使乳腺癌正式邁入雙抗ADC治療新時(shí)代。研究不僅印證了“好藥早用”治療理念，更破解了臨床長久以來未被滿足的迫切需求。醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀該研究分中心主要研究者（PI）、中山大學(xué)腫瘤防治中心徐菲教授，圍繞PANKU-Breast 02研究的設(shè)計(jì)，探討iza-bren在晚期TNBC≥2線治療格局中的BIC潛力、不同亞組人群的獲益與前景。

立題有方:PANKU-Breast 02研究設(shè)計(jì)錨定TNBC≥2線未盡之需

PANKU-Breast 02研究[3]是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期臨床研究，入組既往接受過1-2線化療且紫杉烷類經(jīng)治的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者，并按1:1隨機(jī)分配至iza-bren組或醫(yī)生選擇化療（TPC）組，旨在驗(yàn)證EGFR×HER3雙抗ADC iza-bren較TPC在晚期TNBC≥2線治療中的療效與安全性，基線特征相對均衡。研究設(shè)置了三個(gè)分層因素：經(jīng)治化療線數(shù)（1線 vs 2線）、既往PD-1/PD-L1抑制劑經(jīng)治情況，以及HER2表達(dá)水平（IHC 0 vs IHC 1+或2+/ISH-）。同時(shí)采用經(jīng)盲態(tài)獨(dú)立中心審查（BICR）評(píng)估的無進(jìn)展生存期（PFS）與總生存期（OS）作為雙主要終點(diǎn)。

圖1 PANKU-Breast 02研究設(shè)計(jì)

徐菲教授指出，PANKU-Breast 02研究的設(shè)計(jì)，根植于TNBC≥2線治療的臨床需求。

首先是“好藥早用”的臨床邏輯。iza-bren是百利天恒自主研發(fā)的全球首創(chuàng)、新概念且目前唯一進(jìn)入TNBC III期臨床階段的雙抗ADC，早在其I期BL-B01D1-104研究[4]已經(jīng)揭示了一個(gè)關(guān)鍵信號(hào)：在1-2線化療經(jīng)治的TNBC患者中，確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）可達(dá)50%，mPFS達(dá)6.9個(gè)月，為III期研究的設(shè)計(jì)與推進(jìn)提供了關(guān)鍵依據(jù)。PANKU-Breast 02研究以前瞻性分層明確的納入了既往僅接受過1-2線治療的患者，使證據(jù)鏈條更完整，有望使更多患者能夠在≥2線治療中獲得治療，最大化治療獲益。

另一方面，研究同時(shí)錨定了晚期TNBC二線III期循證空白人群。TNBC中約半數(shù)為HER2 IHC 0患者，而現(xiàn)有TROP2 ADC關(guān)鍵III期研究均在≥3線患者中開展，在二線治療中缺乏高級(jí)別循證依據(jù)支撐HER2 IHC 0 TNBC患者的靶向選擇[5-8]。PANKU-Breast 02研究從一開始就將目光鎖定在這一長期被忽視的多數(shù)群體，約半數(shù)入組患者為HER2 IHC 0表達(dá)，首次以III期研究的級(jí)別為該人群提供療效與安全性證據(jù)，使HER2 IHC 0 TNBC患者在二線治療中擁有了經(jīng)確證性研究驗(yàn)證的靶向方案，標(biāo)志著晚期TNBC治療領(lǐng)域邁出了具有里程碑意義的一步。

破局而立：PFS與OS雙終點(diǎn)告捷，樹立TNBC≥2線療效新標(biāo)桿

徐菲教授表示，當(dāng)前晚期TNBC≥2線化療療效已至瓶頸，現(xiàn)有ADC或受限于靶點(diǎn)表達(dá)、或面臨療效與安全性難以兼得的挑戰(zhàn)。PANKU-Breast 02研究以PFS與OS雙陽性為基石，構(gòu)建了TNBC≥2線治療完整的療效證據(jù)鏈。

在主要終點(diǎn)層面，中位隨訪時(shí)間8.5個(gè)月時(shí)，iza-bren組的mPFS達(dá)8.5個(gè)月，而TPC組僅3.1個(gè)月，顯著降低了71%的疾病進(jìn)展與死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.29），為患者爭取了更長的無進(jìn)展生存時(shí)間；在中位隨訪時(shí)間11.0個(gè)月時(shí)，mOS達(dá)15.9個(gè)月，而TPC組為12.5個(gè)月，顯著降低了40%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.60），進(jìn)一步印證了其在TNBC≥2線治療帶來的顯著生存獲益。iza-bren作為該領(lǐng)域在III期研究中同時(shí)實(shí)現(xiàn)PFS與OS的統(tǒng)計(jì)學(xué)雙陽性的首個(gè)雙抗ADC，回應(yīng)了TNBC≥2線治療的療效瓶頸。

圖2 PANKU-Breast 02研究總?cè)巳旱腜FS結(jié)果

圖3 PANKU-Breast 02研究總?cè)巳旱腛S結(jié)果

iza-bren同樣展現(xiàn)出深度且持久的腫瘤應(yīng)答。cORR達(dá)51.7%，提示超半數(shù)的患者實(shí)現(xiàn)了腫瘤的客觀緩解。尤為亮眼的是，iza-bren組的完全緩解（CR）率3.9%較TPC組0.5%更優(yōu)，且部分緩解（PR）率47.8%也優(yōu)于TPC組的20%，使更多患者獲得長期疾病緩解的可能。同時(shí)，iza-bren組與TPC組的中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDoR）分別為8.3個(gè)月與4個(gè)月，反映了更為持久的腫瘤應(yīng)答時(shí)間。這些數(shù)據(jù)共同構(gòu)成了iza-bren“深度緩解、持久控制”的證據(jù)鏈條，為患者在較長時(shí)間內(nèi)免于疾病進(jìn)展提供了可能，也為iza-bren長期的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

圖4 PANKU-Breast 02研究總?cè)巳旱腛RR結(jié)果

在安全性上，iza-bren最常見≥3級(jí)治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAEs）為血液學(xué)毒性，包括中性粒細(xì)胞減少（58%）、白細(xì)胞減少（56%）、血小板減少（52.7%）和貧血（46.9%），臨床管理路徑成熟，可通過標(biāo)準(zhǔn)支持治療有效控制。同時(shí)，iza-bren影響患者生活質(zhì)量的可感知TEAEs發(fā)生率更低。在治療期間≥25%的患者未觀察到腹瀉、口腔炎等在現(xiàn)有TROP2 ADC中較為常見的TEAEs[7,8]；ILD任何級(jí)別發(fā)生率控制在1.4%，且均為1-2級(jí)。這些安全性特征的差異，結(jié)合iza-bren突破性的PFS與OS數(shù)據(jù)，共同構(gòu)建了一個(gè)患者更易耐受、治療依從性更高的治療新優(yōu)選。

圖5 PANKU-Breast 02研究的安全性分析

圖6 PANKU-Breast 02研究≥25%患者治療期間的不良事件發(fā)生率

PANKU-Breast 02研究以里程碑式的生存突破與可管可控的安全性，將晚期TNBC≥2線治療的療效預(yù)期推升至全新高度，回應(yīng)了TNBC≥2線治療長期懸置的未盡之需。

協(xié)同致勝:iza-bren全人群獲益，雙抗ADC重塑TNBC治療版圖

徐菲教授指出，以iza-bren為代表的雙抗ADC正為TNBC治療注入全新、獲益人群更廣泛的變量。在PANKU-Breast 02研究的亞組分析中，無論HER2表達(dá)、經(jīng)治化療線數(shù)、既往PD-1/PD-L1抑制劑是否經(jīng)治、是否初診為TNBC、是否伴肝轉(zhuǎn)移等狀態(tài)如何，iza-bren治療下各亞組的PFS獲益趨勢基本一致。

對于TNBC中占比約20%-40%的HER2低表達(dá)的患者[9,10]，在PANKU-Breast 02研究納入了約47%的該類人群，其iza-bren組與TPC組的mPFS分別為9.7個(gè)月vs 4.1個(gè)月，顯著降低了68%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.32）；而對于HER2 IHC 0這一在二線治療中存在III期循證空白的亞型，研究納入了超50% HER2 IHC 0患者，iza-bren組的獲益同樣顯著（mPFS：8.3個(gè)月vs 2.6個(gè)月，HR=0.28）。這一結(jié)果不僅填補(bǔ)了HER2 IHC 0 TNBC二線治療的III期循證空白，更表明iza-bren的抗腫瘤活性并不依賴于HER2表達(dá)，對HER2陰性人群具有普適性療效。

圖7 PANKU-Breast 02研究HER2低表達(dá)人群的PFS結(jié)果

圖8 PANKU-Breast 02研究HER2 IHC 0人群的PFS結(jié)果

同時(shí)，PANKU-Breast 02研究納入了約70%的一線經(jīng)治TNBC患者，其iza-bren組與TPC組的mPFS分別為9.7個(gè)月vs 3.8個(gè)月，降低了71%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.29）；另外，對于約30%的二線經(jīng)治TNBC患者，iza-bren組同樣顯示了優(yōu)越的療效獲益（mPFS：6.2個(gè)月 vs 2.8個(gè)月，HR=0.30）。這一結(jié)果提示將iza-bren前移至二線使用，有助于在疾病負(fù)荷尚未顯著增加、臟器功能相對保留的早期階段實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的疾病控制，為患者爭取更長的無進(jìn)展生存窗口，從而為后續(xù)治療留出更多空間，奠定長期高質(zhì)量生存的基礎(chǔ)。

后線TNBC中免疫檢查點(diǎn)抑制劑未經(jīng)治的患者占比較為廣泛[1,11]，在研究納入的約76%的未經(jīng)PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者中，iza-bren的獲益幅度同樣令人印象深刻（mPFS：9.7個(gè)月vs 3.5個(gè)月，HR=0.29）；在初始診斷為非TNBC的患者中，iza-bren組的mPFS高達(dá)11.3個(gè)，顯著優(yōu)于TPC組的4個(gè)月（HR=0.22）。

尤為亮眼的是，研究納入了超30%發(fā)生肝轉(zhuǎn)移這類預(yù)后較差的患者，iza-bren的獲益幅度同樣令人印象深刻（mPFS：9.9個(gè)月vs 2.6個(gè)月），顯著降低了75%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.25），為發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的TNBC患者提供了高級(jí)別循證依據(jù)，進(jìn)一步印證了雙靶點(diǎn)ADC在難治性轉(zhuǎn)移灶中的顯著療效。

值得一提的是，徐菲教授分享其中心有一例發(fā)生骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移及腎上腺轉(zhuǎn)移的TNBC二線患者，該名患者至今仍在組，截止到目前PFS已達(dá)到18.7個(gè)月且一直為PR狀態(tài)。

圖9 PANKU-Breast 02研究關(guān)鍵亞組的PFS結(jié)果

結(jié)合iza-bren突破性的PFS與OS數(shù)據(jù)以及各亞組一致的顯著獲益，這些數(shù)據(jù)共同表明，iza-bren的療效不依賴于特定生物標(biāo)志物的表達(dá)水平，具有廣譜且穩(wěn)健的抗腫瘤活性，共同證實(shí)了雙靶點(diǎn)策略的獨(dú)特臨床價(jià)值。同時(shí)iza-bren也為患者帶來更易耐受、獲益更顯著的治療選擇。

展望未來，隨著前線III期研究和多模式聯(lián)合探索的深入，晚期TNBC≥2線治療的ADC選擇已進(jìn)入多元并存、各展所長的階段，如何在眾多選項(xiàng)中為患者規(guī)劃最優(yōu)的治療路徑，將構(gòu)成下一階段臨床研究的核心課題。而以iza-bren為代表的雙抗ADC，以其獨(dú)特機(jī)制優(yōu)勢，正從晚期TNBC≥2線治療向更前線、更廣泛的人群延伸。我們有理由期待，這一來自中國原研的創(chuàng)新力量，將為全球腫瘤患者帶來更多治療選擇。

專家簡介

徐菲 教授

• 中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科， 主診教授， 主任醫(yī)師，碩士導(dǎo)師

• 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）青委會(huì) 常務(wù)委員

• 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌專委會(huì) 委員

• 中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專委會(huì)（CBCS） 青年專家組成員

• 中國南方腫瘤臨床研究協(xié)會(huì)（CSWOG）青委會(huì) 常務(wù)委員

• 廣東省抗癌協(xié)會(huì)化療專業(yè)委員會(huì) 常務(wù)委員兼秘書

• 廣東省癌癥中心乳腺癌診療質(zhì)量控制專家委員會(huì) 常委兼秘書長

• 廣東省胸部腫瘤防治委員會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì) 委員兼秘書

• 廣東省精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用學(xué)會(huì)腫瘤綜合治療分會(huì) 副主任委員

• 廣東省醫(yī)學(xué)教育協(xié)會(huì)腫瘤學(xué)專業(yè)委員會(huì) 常委委員

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