導(dǎo)語

2026年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）科學(xué)年會(huì)剛剛落幕，諾和諾德用一組密集的臨床數(shù)據(jù)轟炸了整個(gè)代謝疾病領(lǐng)域。

同類首創(chuàng)雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑zenagamtide的2期數(shù)據(jù)亮相，CagriSema的REIMAGINE系列3期研究同步登頂《柳葉刀》及《柳葉刀-糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》，再加上司美格魯肽在阻塞性睡眠呼吸暫停、哮喘、血壓、肝臟健康等多個(gè)維度的事后分析集中披露——這不是一次常規(guī)的數(shù)據(jù)更新，而是一場(chǎng)系統(tǒng)性的"肌肉展示"。

就在同一時(shí)間窗口內(nèi)，輝瑞高調(diào)宣布其埃諾格魯肽在與司美格魯肽的頭對(duì)頭研究中取得了減重?cái)?shù)值上的微弱優(yōu)勢(shì)，試圖以此撬動(dòng)現(xiàn)有格局。但當(dāng)我們將這兩條新聞線并置審視時(shí)，一個(gè)問題自然浮現(xiàn)：一張II期中期成績(jī)單，真的能撼動(dòng)一個(gè)正在用三線管線同時(shí)推進(jìn)、用多維證據(jù)不斷加固壁壘的王者底座嗎？

開篇：從ADA 2026看諾和諾德的"全面攻勢(shì)"

要理解這場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的不對(duì)稱性，首先需要看清諾和諾德在本次大會(huì)上到底釋放了什么量級(jí)的信號(hào)。

第一記重拳來自zenagamtide。這款同類首創(chuàng)的含GLP-1受體和胰淀素受體的單分子肽類激動(dòng)劑，在一項(xiàng)納入262例成人2型糖尿病患者的2期劑量探索性研究中，所有劑量組（0.4 mg至40 mg）均在36周時(shí)達(dá)成了HbA1c變化的主要終點(diǎn)。其中40 mg組的HbA1c估計(jì)平均降幅高達(dá)-1.71%（相較安慰劑的治療差異-1.56%，p<0.0001），高達(dá)89.1%的患者HbA1c降至7%以下。更值得關(guān)注的是，40 mg組在第36周實(shí)現(xiàn)了高達(dá)14.6%的體重降幅，且未觀察到明顯的體重下降平臺(tái)期?；谶@一結(jié)果，諾和諾德計(jì)劃于2026年下半年啟動(dòng)zenagamtide在成人2型糖尿病患者中的3期臨床開發(fā)項(xiàng)目。

第二記重拳是CagriSema的REIMAGINE系列。這項(xiàng)由三項(xiàng)3期試驗(yàn)組成的臨床項(xiàng)目，覆蓋了從一線治療到聯(lián)用基礎(chǔ)胰島素的不同疾病階段2型糖尿病患者。REIMAGINE 2作為其中規(guī)模最大的一項(xiàng)（納入2,713名受試者），顯示CagriSema 2.4 mg/2.4 mg在第68周實(shí)現(xiàn)HbA1c降幅-1.91%、體重降幅-14.2%，均顯著優(yōu)于司美格魯肽2.4 mg單藥（-1.75%和-10.2%）。相關(guān)結(jié)果已同步發(fā)表于《柳葉刀》及《柳葉刀-糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》，標(biāo)志著諾和諾德在多靶點(diǎn)時(shí)代的糖尿病治療領(lǐng)域再次搶占了學(xué)術(shù)制高點(diǎn)。

第三記重拳則是司美格魯肽的"多維證據(jù)擴(kuò)展"。在本次大會(huì)上，諾和諾德集中公布了來自SELECT、STEP、ESSENCE和OASIS等多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的事后分析，覆蓋阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）、哮喘相關(guān)不良結(jié)局、血壓、肝臟健康以及不同BMI分層下的心血管代謝效應(yīng)等多個(gè)維度。這些分析共同指向一個(gè)核心信息：司美格魯肽的臨床價(jià)值遠(yuǎn)不止于減重?cái)?shù)字本身。

三條管線、三個(gè)戰(zhàn)場(chǎng)、同一時(shí)間窗口——這才是理解當(dāng)下GLP-1競(jìng)爭(zhēng)格局的真正起點(diǎn)。

輝瑞的"挑戰(zhàn)書"：一張中期成績(jī)單的方法學(xué)邊界

就在諾和諾德密集釋放數(shù)據(jù)的背景下，輝瑞宣布其偏向性GLP-1受體激動(dòng)劑埃諾格魯肽在與司美格魯肽的頭對(duì)頭研究SLIMMER-UP-SWITCH中，20周中期分析顯示減重?cái)?shù)值略優(yōu)。消息一出，"挑戰(zhàn)者逆襲霸主"的敘事迅速在資本市場(chǎng)發(fā)酵。

然而，如果穿透表面的數(shù)字狂歡，將目光投向研究設(shè)計(jì)本身，便會(huì)發(fā)現(xiàn)這項(xiàng)研究存在明顯的方法學(xué)局限。

SLIMMER-UP-SWITCH本質(zhì)上是一項(xiàng)樣本量?jī)H為163例的多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽II期研究。在臨床研究體系中，II期的核心任務(wù)是探索劑量和初步安全性，其結(jié)果通常不能作為確證性比較的依據(jù)。開放標(biāo)簽設(shè)計(jì)下，受試者和研究者均知曉分組信息，可能對(duì)飲食控制、運(yùn)動(dòng)依從性及不良反應(yīng)報(bào)告產(chǎn)生影響；樣本量有限時(shí)，連續(xù)性體重指標(biāo)的隨機(jī)誤差被放大，也難以充分識(shí)別發(fā)生率較低的安全性事件；20周的中期分析尚無法評(píng)估長(zhǎng)期療效維持、停藥后體重反彈趨勢(shì)以及真實(shí)世界中的治療依從性。

換言之，這項(xiàng)研究告訴我們"可能發(fā)生了什么"，但遠(yuǎn)不足以在科學(xué)層面上確認(rèn)"確實(shí)如此"。

評(píng)價(jià)體系的深層變革："減得更多"不再是唯一金標(biāo)準(zhǔn)

這場(chǎng)爭(zhēng)論背后，折射出的是整個(gè)減重與代謝藥物評(píng)價(jià)體系的深刻變革。

過去很長(zhǎng)一段時(shí)間，體重下降的絕對(duì)數(shù)值是業(yè)界最直觀的追捧指標(biāo)。但隨著臨床認(rèn)知的迭代，這種"唯體重?cái)?shù)字論"正被更全面的綜合評(píng)價(jià)體系取代。今年年初ADA發(fā)布的《成人肥胖癥藥物治療指南》明確倡導(dǎo)"以患者為中心"的共同決策模式，強(qiáng)調(diào)治療目標(biāo)應(yīng)個(gè)體化設(shè)定，綜合考慮肥胖嚴(yán)重程度、相關(guān)并發(fā)癥及患者個(gè)人需求。我國(guó)《肥胖患者的長(zhǎng)期體重管理及藥物臨床應(yīng)用指南（2024版）》同樣指出，長(zhǎng)期體重管理的總目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化最佳體重并長(zhǎng)期維持，以謀求遠(yuǎn)期結(jié)局（如心血管結(jié)局、全因死亡）的改善。

ADA 2026大會(huì)本身也在印證這一趨勢(shì)：除了體重?cái)?shù)據(jù)，大量研究聚焦于心腎代謝結(jié)局、體成分分析、血壓、肝功能等方向。肥胖癥藥物治療的評(píng)價(jià)維度，正從"減重療效"拓展為"全面健康獲益"。

在此語境下，僅憑一項(xiàng)早期階段的短期減重?cái)?shù)值優(yōu)勢(shì)就斷言誰能勝出，未免將這場(chǎng)極其復(fù)雜的醫(yī)學(xué)與商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)過于簡(jiǎn)單化了。

司美格魯肽的"證據(jù)壁壘"：從減重到多器官保護(hù)的跨越

面對(duì)挑戰(zhàn)，司美格魯肽之所以穩(wěn)坐王座，核心壁壘并非某個(gè)單一的減重百分比，而是近十年來在全球真實(shí)世界中積累的多維度證據(jù)鏈。高達(dá)5000萬患者年的累計(jì)暴露量，本身就構(gòu)成了挑戰(zhàn)者短期內(nèi)無法復(fù)制的驗(yàn)證基礎(chǔ)。

更重要的是，其臨床價(jià)值版圖已實(shí)現(xiàn)從體重管理向多個(gè)長(zhǎng)期健康結(jié)局的跨越式擴(kuò)張：

心血管領(lǐng)域，SELECT研究證實(shí)其能顯著降低主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)達(dá)20%，已獲NMPA批準(zhǔn)及2024年ESC指南推薦。本次ADA大會(huì)上公布的SELECT事后分析進(jìn)一步顯示，無論基線有無OSA，司美格魯肽均表現(xiàn)出一致的MACE降低趨勢(shì)。

阻塞性睡眠呼吸暫停方面，SELECT事后分析顯示，在基線無OSA的受試者中，司美格魯肽較安慰劑顯著降低新發(fā)OSA風(fēng)險(xiǎn)達(dá)52%（HR=0.48，95% CI 0.31–0.74）。

哮喘相關(guān)結(jié)局，SELECT事后分析顯示，在已確診心血管疾病且伴哮喘及超重或肥胖的患者中，司美格魯肽治療組的哮喘相關(guān)不良事件/嚴(yán)重不良事件發(fā)生率更低（HR=0.58，95% CI 0.36–0.93），高敏C反應(yīng)蛋白較基線降低38.9%。

血壓方面，匯總STEP及OASIS研究的事后分析顯示，在超重或肥胖且伴未控制高血壓的成人中，司美格魯肽與收縮壓顯著改善相關(guān)（估計(jì)治療差異-5.48 mmHg，p<0.0001）。

肝臟健康方面，ESSENCE III期研究使其成為截至2026年6月唯一被FDA加速批準(zhǔn)用于成人非肝硬化MASH伴中重度肝纖維化的GLP-1RA類藥物。本次大會(huì)上的ESSENCE事后分析進(jìn)一步顯示，無論基線血糖水平如何，司美格魯肽均與心血管代謝危險(xiǎn)因素及肝臟健康指標(biāo)的持續(xù)改善相關(guān)。

腎臟保護(hù)方面，SELECT研究腎臟結(jié)局分析顯示，司美格魯肽可使主要復(fù)合腎臟終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低約22%。

此外，司美格魯肽已被WHO納入2025年基本藥物清單。STEP系列研究支持其長(zhǎng)期體重管理療效與安全性，SELECT、ESSENCE等研究正不斷拓展其在心血管、腎臟、肝臟等領(lǐng)域的證據(jù)邊界。

這種從糖尿病、肥胖向心血管、肝臟、腎臟、呼吸、血壓全面覆蓋的證據(jù)積累厚度，才是讓對(duì)手難以企及的真正護(hù)城河。

攻守之間：諾和諾德的"產(chǎn)品矩陣"vs輝瑞的"單點(diǎn)突破"

反觀輝瑞，其在GLP-1賽道的布局可謂一波三折。此前押注的口服小分子danuglipron因安全性問題擱置后，如今將重注押在注射用埃諾格魯肽上。雖然其偏向性設(shè)計(jì)在理論上可能改善耐受性，但中期數(shù)據(jù)顯示其在降低惡心發(fā)生率（13.4% vs 21.0%）的同時(shí)伴隨了更高的便秘發(fā)生率（17.1% vs 11.1%），這些差異的臨床意義仍需更大規(guī)模的III期數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

與此同時(shí)，諾和諾德并未守成。高劑量司美格魯肽7.2 mg已相繼獲得FDA和EMA批準(zhǔn)用于肥胖癥治療，在全球III期STEP UP研究中（納入1407名受試者）實(shí)現(xiàn)平均體重降幅達(dá)21%，在2026年ECO公布的早期應(yīng)答者事后分析中降幅甚至可達(dá)28%。配合zenagamtide和CagriSema的持續(xù)推進(jìn)，諾和諾德正在構(gòu)建一個(gè)覆蓋"注射-口服、低劑量-高劑量、單靶點(diǎn)-多靶點(diǎn)、糖尿病-肥胖-心血管-肝臟"的完整產(chǎn)品矩陣。

在此背景下，一項(xiàng)單一II期頭對(duì)頭研究的中期數(shù)值優(yōu)勢(shì)，很難對(duì)這一系統(tǒng)性布局構(gòu)成實(shí)質(zhì)性威脅。

道阻且長(zhǎng)：全球肥胖治理的下一個(gè)十年

將視線從單一賽道的競(jìng)爭(zhēng)拉開，擺在全人類面前的是一道更為宏大的命題。

肥胖癥早已不是某個(gè)國(guó)家或某一代藥物的局部問題。它是一種慢性、復(fù)發(fā)性、進(jìn)展性的全球性疾病，受遺傳、環(huán)境、社會(huì)健康決定因素等多重力量驅(qū)動(dòng)，影響著數(shù)以億計(jì)人群的生命質(zhì)量與預(yù)期壽命。過去十年，GLP-1類藥物的崛起為這道難題帶來了前所未有的破局希望；但我們也必須清醒地認(rèn)識(shí)到，從"有藥可用"到"人人可及"，從"短期減重"到"終身健康管理"，這條路依然漫長(zhǎng)。

未來的方向正在逐漸清晰。在科學(xué)層面，多靶點(diǎn)協(xié)同、口服制劑突破、個(gè)體化精準(zhǔn)治療等前沿探索，正推動(dòng)肥胖癥藥物治療從"一刀切"走向"因人施策"；在證據(jù)層面，行業(yè)評(píng)價(jià)體系正從單一體重指標(biāo)邁向涵蓋心血管、腎臟、肝臟、呼吸等多維健康結(jié)局的綜合框架，這將引導(dǎo)臨床決策回歸患者長(zhǎng)期獲益的本質(zhì)；在可及性層面，產(chǎn)能擴(kuò)張、定價(jià)優(yōu)化與醫(yī)保覆蓋的持續(xù)推進(jìn)，有望讓更多患者真正受益于創(chuàng)新療法。

2027至2028年，將是這場(chǎng)長(zhǎng)跑中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。多項(xiàng)III期研究數(shù)據(jù)的集中揭曉，不僅會(huì)重塑市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局，更將為全球肥胖治理提供更為堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基石。

道阻且長(zhǎng)，行則將至。當(dāng)整個(gè)行業(yè)從"誰減得更多"的競(jìng)爭(zhēng)焦慮中走出來，真正聚焦于"如何讓每一位患者獲得可持續(xù)的健康改善"這一終極命題時(shí)，我們或許才能說，這場(chǎng)對(duì)抗肥胖的全球戰(zhàn)役，終于走上了正確的軌道。