文｜胡香赟

編輯｜海若鏡

基本面向上、股價(jià)向下，是近期創(chuàng)新藥板塊的真實(shí)寫(xiě)照。

6月以來(lái)，股市創(chuàng)新藥板塊延續(xù)跌勢(shì)。上周，在全球腫瘤臨床權(quán)威“風(fēng)向標(biāo)”的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）上，多家中國(guó)創(chuàng)新藥企公布了高價(jià)值的臨床研究成果，但卻未能成為扭轉(zhuǎn)行情的催化劑。

既往，ASCO上公布的新藥臨床研究進(jìn)展是影響創(chuàng)新藥企股價(jià)的關(guān)鍵變量。當(dāng)下，隨著B(niǎo)D出海熱潮，ASCO又被賦予了“集中檢驗(yàn)新藥資產(chǎn)成色”的意義，因?yàn)椤皼](méi)人敢在ASCO上數(shù)據(jù)造假”。

尤其是，中國(guó)創(chuàng)新藥企今年帶去ASCO的成果堪稱歷屆最佳：本屆ASCO收錄的7239篇研究摘要中，中國(guó)機(jī)構(gòu)/新藥參與的摘要高達(dá)488篇，占比6.7%，僅恒瑞醫(yī)藥就有80多篇；質(zhì)量上，康方生物的PD-1/VEGF依沃西單抗已登上含金量最高、全球僅有5項(xiàng)研究入選的全體大會(huì)（Plenary Session）。百利天恒、百濟(jì)神州、科倫博泰、三生制藥等12家企業(yè)的13項(xiàng)研究入選突破摘要（LBA）。

但令人意外的是，二級(jí)市場(chǎng)卻并未給予同等熱情，“ASCO周”連跌5天、一片飄綠。尤其是康方生物、百利天恒、迪哲醫(yī)藥、基石藥業(yè)等被公認(rèn)披露了更高質(zhì)量臨床研究的創(chuàng)新藥企，最高者一日曾大跌超30%。利好落空的狀態(tài)未隨會(huì)議結(jié)束消散，低迷一直持續(xù)到本周。

在進(jìn)入全球市場(chǎng)的新階段，資本市場(chǎng)也在以更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，衡量中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)在全球的投資價(jià)值。

市場(chǎng)在猶豫什么

多位創(chuàng)新藥行業(yè)受訪者認(rèn)為，中國(guó)創(chuàng)新藥企今年在ASCO上披露的研究質(zhì)量不錯(cuò)?！半m然重磅大三期仍是少數(shù)，但已能覆蓋各階段、多類(lèi)Modality研究，整體很豐富?！睘硩u生物創(chuàng)始人范曉虎提到，這與早幾年，中國(guó)藥企在其中的標(biāo)簽還是“me too”、重磅研究更是極少的情況截然不同。

當(dāng)下的時(shí)間點(diǎn)，少有人再質(zhì)疑中國(guó)創(chuàng)新藥的質(zhì)量。那么，問(wèn)題出在哪？

有從業(yè)者認(rèn)為，個(gè)股短期股價(jià)波動(dòng)影響因素繁雜。近期，資金整體流向了回報(bào)預(yù)期更清晰的科技板塊，同時(shí)，做空機(jī)構(gòu)在數(shù)據(jù)發(fā)布前后的埋伏也并不罕見(jiàn)?！癆SCO臨床數(shù)據(jù)本身無(wú)法預(yù)判短期股價(jià)波動(dòng)，存在為持倉(cāng)找理由的成分?！?/p>

而且，ASCO本質(zhì)是面向臨床醫(yī)生的學(xué)術(shù)交流會(huì)，不與短期商業(yè)價(jià)值掛鉤，即便是像康方生物那樣入選頂級(jí)匯報(bào)，多數(shù)情況下也是通過(guò)緩慢影響臨床指南、醫(yī)生用藥選擇來(lái)協(xié)助商業(yè)化紅利的長(zhǎng)線兌現(xiàn)，無(wú)法影響短期業(yè)績(jī)。

外部政策環(huán)境壓力，也會(huì)影響資本市場(chǎng)表現(xiàn)。一位前往ASCO現(xiàn)場(chǎng)的藥企人士提到，會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)由歐美人士為主導(dǎo)的交流中，能隱約感受到一絲“對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)的忌憚，國(guó)內(nèi)企業(yè)的發(fā)展速度給歐美本土生物科技企業(yè)帶來(lái)了一定壓力，波士頓當(dāng)?shù)夭┦可夜ぷ饕脖冗^(guò)往困難”。

疊加美國(guó)共和黨議員近期提議將生物技術(shù)（尤其似乎藥品和生物制品）納入COINS法案禁止投資范圍的消息在國(guó)內(nèi)發(fā)酵，地緣政治或進(jìn)一步收緊、政策監(jiān)管風(fēng)向未明，投資者自然會(huì)重新評(píng)估國(guó)產(chǎn)新藥通過(guò)BD等方式進(jìn)入全球化體系的潛藏風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)此，波士頓投行Locust Walk中國(guó)區(qū)董事總經(jīng)理劉辰分析認(rèn)為，其實(shí)，“法案等政策、法務(wù)問(wèn)題不會(huì)是現(xiàn)階段制約國(guó)內(nèi)藥企實(shí)現(xiàn)全球化價(jià)值的核心瓶頸”。

他解釋?zhuān)绹?guó)醫(yī)藥市場(chǎng)由三大利益派系制衡：以輝瑞等為代表的跨國(guó)藥企受益于中國(guó)低成本、高效率的研發(fā)優(yōu)勢(shì)，主張深化對(duì)華合作，且“在政界的影響力非常大”；一部分美國(guó)本土VC則因國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新出海擠壓當(dāng)?shù)乇煌渡锟萍计髽I(yè)發(fā)展空間、高利率沖擊收益，存在反對(duì)合作聲音。

此外，RA Capital等為代表的全球化資本則相對(duì)中立，他們認(rèn)為研發(fā)技術(shù)源頭“不受地域限制，只要項(xiàng)目具備商業(yè)化潛力就愿意投入孵化”。這從其高管近來(lái)多次到中國(guó)考察，并與Biobay等醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園頻頻合作的動(dòng)作也可看出端倪。

“我們認(rèn)為，三方勢(shì)力雖在持續(xù)博弈，但美國(guó)資本市場(chǎng)整體以利益為核心導(dǎo)向，高度參考項(xiàng)目知識(shí)產(chǎn)權(quán)屬性做決策。當(dāng)前，部分中國(guó)早期研究存在依托國(guó)內(nèi)地域優(yōu)勢(shì)規(guī)避海外專(zhuān)利授權(quán)成本的問(wèn)題，這往往會(huì)被海外機(jī)構(gòu)認(rèn)定為合規(guī)性不足。但對(duì)自主布局完整知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新項(xiàng)目，他們?cè)敢庾裱袌?chǎng)化競(jìng)爭(zhēng)邏輯，提供平等合作機(jī)會(huì)?！眲⒊奖硎?。

創(chuàng)新藥的價(jià)值驗(yàn)證是一個(gè)實(shí)證科學(xué)過(guò)程，在人體中展示出疾病治療效果需要時(shí)間。由于創(chuàng)新藥潛在的市場(chǎng)空間和經(jīng)濟(jì)價(jià)值，其在全球拓展推進(jìn)中，難免會(huì)受到地緣政治、經(jīng)濟(jì)環(huán)境等因素影響，需要做更多溝通工作。疾病治療的有效性和安全性是創(chuàng)新藥的內(nèi)核力量，只有證明這點(diǎn)，才有資本談?wù)摳弦粚拥臒?。今天的所謂‘質(zhì)疑’，恰是中國(guó)新藥已走進(jìn)全球競(jìng)爭(zhēng)的證明?！奔{安生物創(chuàng)始人渠志燦認(rèn)為。

新的階段、新的標(biāo)準(zhǔn)

當(dāng)下，盡管外界對(duì)創(chuàng)新藥BD出海里程碑收入兌現(xiàn)有祛魅情緒，但在國(guó)內(nèi)醫(yī)保支付的現(xiàn)實(shí)約束，和藥企海外商業(yè)化能力尚待完善的背景下，BD在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，仍會(huì)是創(chuàng)新藥企最核心的創(chuàng)收路徑。

現(xiàn)階段對(duì)創(chuàng)新藥企的真正考驗(yàn)，在于誰(shuí)能探索出更具市場(chǎng)前景的BD研發(fā)方向、并成功交易。這一趨勢(shì)在ASCO上已初露端倪。

渠志燦在美國(guó)從事近30年新藥研究，多次參與ASCO，團(tuán)隊(duì)今年有3項(xiàng)涉及ADC/RDC的研究被收錄。她解釋?zhuān)[瘤新藥研發(fā)的底層思路，圍繞著三個(gè)核心臨床挑戰(zhàn)展開(kāi)：克服腫瘤異質(zhì)性、耐藥性和打破診療分離。歷屆ASCO上的各類(lèi)ADC、雙抗、核藥等Modality創(chuàng)新，或不同靶點(diǎn)組合、聯(lián)合用藥方案探索，大多都在嘗試從這三個(gè)維度尋求突破。

但如今，她能感受到的變化是，參會(huì)中國(guó)創(chuàng)新藥企已經(jīng)在引領(lǐng)一些研發(fā)方向，不滿足于只被看見(jiàn)、平等交流，而是希望自己的研究方向被國(guó)際同行認(rèn)可，真正參與到全球腫瘤治療范式的演進(jìn)中來(lái)。

本屆ASCO上，最具代表性的潛力方向之一是ADC（抗體偶聯(lián)藥物）+IO（免疫治療）組合療法。

它最初源于默沙東為自家的“PD-1抗癌神藥”K藥打造的“K藥+ADC”聯(lián)合治療體系，核心思路是，傳統(tǒng)免疫治療單藥/聯(lián)合化療療效觸及瓶頸，而ADC藥物能激活腫瘤自身免疫反應(yīng)，把原本躲避免疫攻擊的“冷腫瘤”變成容易被免疫細(xì)胞盯上的“熱腫瘤”，使免疫治療更好發(fā)揮作用。

PD-1和ADC藥物研發(fā)都涉及中國(guó)藥企擅長(zhǎng)的工程化改造，領(lǐng)跑者如今多來(lái)自中國(guó)。ASCO上，科倫博泰首次公布自研ADC蘆康沙妥珠單抗聯(lián)合K藥，一線治療PD-L1陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌的III期臨床研究。對(duì)比K藥單藥，它顯著延長(zhǎng)PFS、降低進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)，這也是全球首次有ADC+IO在III期研究中正面擊敗“藥王”K藥。

此外，包括恒瑞醫(yī)藥、榮昌生物、百奧泰、石藥集體等在內(nèi)，均披露了相關(guān)研究，且都處于II/III期后期臨床階段。可以預(yù)見(jiàn)，ADC+IO擠進(jìn)腫瘤一線治療指南的前景可期。在傳統(tǒng)HER2 ADC代表的ADC單藥賽道飽和的情況下，這是值得BD團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)關(guān)注的迭代方向。

當(dāng)然，能形成產(chǎn)業(yè)趨勢(shì)的研究方向是少數(shù)。劉辰認(rèn)為，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥團(tuán)隊(duì)更擅長(zhǎng)前期靶點(diǎn)和工藝研發(fā)，缺少全球臨床開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)。臨床進(jìn)入I期爬坡、適應(yīng)癥拓展階段后，如何選擇優(yōu)先開(kāi)發(fā)的病種、設(shè)計(jì)臨床方案普遍存在短板。借ASCO場(chǎng)地，直接當(dāng)面向海外頂尖臨床專(zhuān)家請(qǐng)教全球市場(chǎng)臨床開(kāi)發(fā)問(wèn)題，能省去不少力氣。

“ASCO是跨國(guó)藥企腫瘤研發(fā)高管和KOL集中密度最高的地方。BD決策中，不僅R&D部門(mén)的聲音很關(guān)鍵，跨國(guó)藥企內(nèi)部立項(xiàng)評(píng)審本身也高度依賴外部權(quán)威PI意見(jiàn)。如果頂尖PI在ASCO上認(rèn)可某項(xiàng)藥物、某個(gè)研究方向的臨床價(jià)值，反過(guò)來(lái)為跨國(guó)藥企提供咨詢時(shí)也有幫助?！眲⒊浇?jīng)手的一個(gè)項(xiàng)目，就是專(zhuān)家在ASCO上了解到該研究后，主動(dòng)發(fā)郵件推薦給跨國(guó)藥企研發(fā)負(fù)責(zé)人，得以順利推進(jìn)談判。

這的確代表了一部分企業(yè)的參會(huì)初衷。今年，諾誠(chéng)健華的新型BCL2抑制劑mesutoclax用于治療骨髓增生異常綜合征（MDS）的方案入選ASCO口頭報(bào)告。目前，市場(chǎng)上沒(méi)有BCL2抑制劑獲批治療MDS。諾誠(chéng)健華方面對(duì)36氪表示，本次參與ASCO，核心目的之一就是向國(guó)際血液腫瘤專(zhuān)家咨詢“更多關(guān)于mesutoclax等管線的臨床開(kāi)發(fā)建議，以加速產(chǎn)品上市進(jìn)程”。

范曉虎同樣提到這點(diǎn)。灣島細(xì)胞瞄準(zhǔn)非基因編輯通用CAR-T路徑，意在實(shí)現(xiàn)現(xiàn)貨型CAR-T的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。在細(xì)胞治療企業(yè)集體轉(zhuǎn)向體內(nèi)CAR-T研發(fā)的當(dāng)下，這個(gè)方向頗為小眾。

“我們只展示了部分早期研究成果，未期待憑借少量患者數(shù)據(jù)達(dá)成合作，核心目的是向行業(yè)介紹新賽道、展示公司技術(shù)平臺(tái)，建立認(rèn)知。整體效果不錯(cuò)，最近接到很多溝通訴求，現(xiàn)場(chǎng)有同行認(rèn)可這是具備驗(yàn)證價(jià)值的新方向?！?/p>