痛風(fēng)是一個(gè)患者基數(shù)大、需要長期用藥管理、治療需求持續(xù)存在的慢病賽道。據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，2020年全球高尿酸血癥和痛風(fēng)患者合計(jì)超過11億，其中中國高尿酸血癥患者超過1.7億，痛風(fēng)患者約1466萬。龐大的患者群體與未被滿足的臨床需求，正推動痛風(fēng)藥物市場快速擴(kuò)容：預(yù)計(jì)到2030年，全球痛風(fēng)藥物市場規(guī)模預(yù)計(jì)將達(dá)77億美元，中國市場將達(dá)108億元。

圍繞這一老病種賽道，痛風(fēng)用藥的“藥王”正在換代。過去，別嘌醇是基礎(chǔ)用藥，非布司他曾憑借降尿酸優(yōu)勢成為市場明星，但2019年FDA對其添加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)黑框警告后，臨床地位受限，市場亟需更安全有效的接棒者。

現(xiàn)在，新一輪競爭主要集中在URAT1抑制劑、XO抑制劑和抗炎新療法上：多替諾雷、魯茲諾雷鈉、氘泊替諾雷等瞄準(zhǔn)長期降尿酸市場，替古索司他等新一代XO抑制劑嘗試接棒非布司他，IL-1β抗體主攻急性發(fā)作控制，siRNA療法則從基因?qū)用嬖搭^抑制尿酸生成、以超長給藥周期尋找突破。

老病種賽道，新“藥王”的爭奪已經(jīng)拉開序幕。

01 前景廣闊

痛風(fēng)是一種由于高尿酸血癥導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)、軟組織、腎臟等部位沉積的疾病。近年來，隨著現(xiàn)代生活方式和飲食習(xí)慣的變遷，高尿酸血癥已經(jīng)成為繼糖尿病、高血壓、高血脂癥后的“第四高”，痛風(fēng)也已經(jīng)成為僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病。

弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年全球高尿酸血癥和痛風(fēng)患病人數(shù)合計(jì)超過11億，其中中國患者已經(jīng)超過1.7億?；颊邤?shù)量的增長推動了全球痛風(fēng)藥物市場的擴(kuò)大。據(jù)其預(yù)測，2030年全球痛風(fēng)藥物市場規(guī)模將達(dá)到77億美元，中國痛風(fēng)藥物市場規(guī)模將達(dá)到108億元。

然而，現(xiàn)有降尿酸藥物仍存在一定局限，是高尿酸血癥/痛風(fēng)創(chuàng)新藥需求持續(xù)存在的重要原因之一。按作用機(jī)制看，已上市降尿酸藥物主要包括黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑和促尿酸排泄（URAT1）抑制劑（圖1）。

圖1 痛風(fēng)/高尿酸治療藥物

圖片來源：華創(chuàng)證券研報(bào)

XO抑制劑主要通過抑制黃嘌呤氧化酶、減少尿酸生成，從而降低血尿酸水平，代表藥物包括別嘌醇、非布司他和托匹司他。XO抑制劑仍是臨床降尿酸治療的重要基礎(chǔ)用藥，但在實(shí)際應(yīng)用中仍存在未達(dá)標(biāo)、劑量滴定不足、依從性不佳以及安全性顧慮等問題。

URAT1抑制劑則通過抑制腎小管尿酸重吸收相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體，促進(jìn)尿酸從腎臟排泄，從而降低血尿酸水平，代表藥物包括丙磺舒、苯溴馬隆、雷西納德和多替諾雷等。其中，丙磺舒在患者服用初期會顯著增加腎臟中尿酸含量，增加腎結(jié)石和其他腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)；苯溴馬隆有較嚴(yán)重的肝臟毒性作用，用藥后存在產(chǎn)生爆發(fā)性肝炎的風(fēng)險(xiǎn)，不僅沒能獲得FDA批準(zhǔn)上市，在歐洲上市后還因肝臟毒性被撤市；雷西納德雖然于2015年獲得FDA批準(zhǔn)上市，之后卻因腎臟毒性被黑框警告，并于2019年撤市。

多替諾雷是新一代選擇性URAT1抑制劑，由富士藥品研發(fā)，2020年在日本獲批并上市，之后陸續(xù)在泰國、中國、菲律賓等市場獲批，并于2025年在中國上市。其毫克級低劑量給藥體現(xiàn)了較高活性和選擇性，但其全球市場可及性和商業(yè)化表現(xiàn)仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

在國內(nèi)市場，別嘌醇、非布司他和苯溴馬隆長期是痛風(fēng)患者降尿酸治療的重要一線選擇。其中，非布司他由于降尿酸作用較強(qiáng)、用藥便利，并在部分患者中耐受性較好，自國內(nèi)產(chǎn)品獲批后快速放量。即便國家集采后相關(guān)品種價(jià)格下降、銷售額承壓，其在國內(nèi)醫(yī)院終端抗痛風(fēng)/降尿酸用藥中仍占據(jù)重要地位。

總體來看，現(xiàn)有藥物在療效和安全性上仍有改進(jìn)空間，而痛風(fēng)和高尿酸血癥往往需要長期管理，因此兼具明確療效優(yōu)勢和長期安全性的新藥，仍有望獲得臨床和商業(yè)關(guān)注。

02 競爭激烈

盡管XO和URAT1抑制劑存在一定局限，但優(yōu)化這兩類機(jī)制都有助于提高降尿酸達(dá)標(biāo)率，并減少尿酸鹽沉積和痛風(fēng)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。因此，XO和URAT1仍是降尿酸藥物開發(fā)中最具價(jià)值的成熟靶點(diǎn)，而開發(fā)的重點(diǎn)就在于降低毒副作用、提高安全性。

目前已有10余種XO抑制劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其中，研發(fā)進(jìn)度較快的是LG化學(xué)自研的替古索司他（LC350189，IBI350），已于2022年第四季度啟動國際多中心Ⅲ期臨床研究。2022年12月，信達(dá)生物與LG化學(xué)就該藥達(dá)成金額共計(jì)9550美元的中國獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)合作。

LC350189的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示：在2周內(nèi)，LC350189顯示出良好劑量依賴性的血尿酸水平降低，并且在整個(gè)研究期間血尿酸水平維持穩(wěn)定。安全性方面與安慰劑組相比，LC350189在所有劑量水平痛風(fēng)患者中耐受良好。在TEAE（治療突發(fā)不良事件）的總體發(fā)生率方面，活性組和安慰劑組之間沒有顯著性差異。需要注意的是，LC350189雖然顯著降低了血尿酸，但痛風(fēng)發(fā)作比例并未降低。

與XO抑制劑相比，URAT1抑制劑的發(fā)展更為迅速，目前已有8種分子進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)（圖2）。國內(nèi)URAT1抑制劑中開發(fā)進(jìn)度靠前的是恒瑞醫(yī)藥的SHR4640，2026年5月28日，NMPA官網(wǎng)顯示，恒瑞1類新藥魯茲諾雷鈉（SHR4640）獲批上市，適用于痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者。魯茲諾雷鈉是一款高選擇性URAT1小分子抑制劑。該藥最早于2014年3月首次申報(bào)臨床，2025年1月首次申報(bào)上市。獲批后，魯茲諾雷鈉成為國產(chǎn)首個(gè)獲批上市的URAT1抑制劑。

圖2 在研URAT1抑制劑

圖片來源：財(cái)通證券研報(bào)

國內(nèi)URAT1同類產(chǎn)品也在陸續(xù)進(jìn)入后期臨床。氘泊替諾雷（AR882）是一品紅和Arthrosi合作研發(fā)的一款URAT1抑制劑，目前在美國已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究，該候選藥物通過獨(dú)特分子設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)代謝優(yōu)化：在苯溴馬隆結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上引入4個(gè)氘原子及1個(gè)羥基基團(tuán)，改變代謝途徑以降低肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)通過長效結(jié)合尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白實(shí)現(xiàn)24小時(shí)持續(xù)抑酸。另外杭州新元素醫(yī)藥的lingdolinurad（ABP-671）和瓔黎藥業(yè)的Puliginurad（YL-90148）均在中美同步開展Ⅲ期臨床研究，URAT1抑制劑的競爭仍較激烈。

03 生物藥崛起

除小分子化藥URAT1抑制劑外，還有一些國內(nèi)藥企布局了IL-1β抗體和siRNA類治療高尿酸血癥/痛風(fēng)的生物藥，包括金賽藥業(yè)、三生國健和麗珠醫(yī)藥等，競爭格局相對緩和。

目前國內(nèi)外已獲批上市的IL-1抑制劑包括阿納白滯素、利納西普、卡那單抗、伏欣奇拜單抗等，利納西普由于獲益沒有顯著高于安全風(fēng)險(xiǎn)；阿納白滯素未進(jìn)入Ⅲ期研究，且其會產(chǎn)生過高的抗藥物抗體，因此以上兩款藥物均未被正式獲批。

其中諾華的卡那單抗是全球首個(gè)獲批用于治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎IL-1β抑制劑，于2023年8月FDA獲批。2023-2025年銷售額分別為13.55億美元、15.09億美元、18.83億美元。

2025年7月2日，金賽藥業(yè)自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥伏欣奇拜單抗獲批上市，獲批適應(yīng)癥為對NSAIDs和/或秋水仙堿禁忌、不耐受或缺乏療效的，以及不適合反復(fù)使用類固醇激素的成年痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作患者。

除已上市的伏欣奇拜單抗之外，目前在研進(jìn)度最快的IL-1抑制劑為三生國健的SSGJ-613，該產(chǎn)品是一個(gè)全新的抗IL-1β抗體，具有全新的可變區(qū)序列，與目前已上市的同靶點(diǎn)產(chǎn)品Canakinumab和Gevokizumab（吉伏單抗）具有完全不同的結(jié)合表位。目前治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的上市申請已獲NMPA受理。

此外，麗珠醫(yī)藥和佑嘉生物聯(lián)合開發(fā)的YJH-012新型療法已進(jìn)入臨床階段，YJH-012核心機(jī)制是利用siRNA技術(shù)，將經(jīng)過化學(xué)修飾的雙鏈結(jié)構(gòu)分子，通過特定的肝靶向遞送系統(tǒng)GalNac，精準(zhǔn)遞送至尿酸合成的主要場所-肝臟，在肝細(xì)胞內(nèi)，siRNA分子與RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RISC）結(jié)合。RISC中的解旋酶分離siRNA雙鏈，釋放其引導(dǎo)鏈。該引導(dǎo)鏈精準(zhǔn)識別并結(jié)合靶蛋白對應(yīng)的mRNA，并引導(dǎo)RISC中的剪切酶將其切割降解。被破壞的mRNA無法再作為模板合成目標(biāo)蛋白，從而在源頭上顯著降低關(guān)鍵致病蛋白的生成量，阻斷尿酸生成通路。

在臨床前研究中，YJH-012單次給藥即可實(shí)現(xiàn)3-6個(gè)月的持續(xù)降尿酸效果。在食蟹猴模型中，單次給藥后降尿酸作用持續(xù)長達(dá)180天，這將有望大幅減少患者每日服藥的負(fù)擔(dān)，提高治療依從性，對于痛風(fēng)這類需終身管理的慢病而言，低頻給藥是一個(gè)巨大的優(yōu)勢。

另外，降尿酸治療中由于血尿酸水平快速下降會導(dǎo)致“溶晶痛”，而在YJH-012的臨床前研究中，YJH-012的降尿酸作用以平穩(wěn)漸進(jìn)的方式增強(qiáng)并長期維持，避免了治療初期尿酸水平驟降導(dǎo)致的二次痛風(fēng)，相對現(xiàn)有治療藥物，或具有更高的治療可控性和患者依從性潛力。

YJH-012計(jì)劃在獲批后啟動Ⅰ期研究，采用每3個(gè)月或6個(gè)月一次的腹部皮下注射給藥方案，評估其在人體內(nèi)的安全性和有效性。未來還將探索該藥物在痛風(fēng)預(yù)防以及與其他降尿酸藥物聯(lián)合治療的潛力，為患者提供更優(yōu)選擇。

04 結(jié)語

痛風(fēng)賽道的慢病屬性和市場空間已經(jīng)逐漸顯現(xiàn)。小分子藥物仍是主戰(zhàn)場，IL-1β抗體和siRNA療法也在為痛風(fēng)治療打開新的想象空間。隨著多個(gè)國產(chǎn)痛風(fēng)新藥陸續(xù)邁入收獲期，痛風(fēng)藥不再只是傳統(tǒng)慢病用藥的一角，而有望成為下一個(gè)被創(chuàng)新藥點(diǎn)燃的“慢病金礦”。

注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥智網(wǎng)立場，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考資料

[1]弗若斯特沙利文官網(wǎng)

[2]財(cái)通證券、華創(chuàng)證券研報(bào)

[3]各企業(yè)官微官網(wǎng)等