解讀丨 eternal lj

在空間組學(xué)與數(shù)字病理迅速交匯的背景下，如何在真實(shí)臨床場(chǎng)景中低成本、可規(guī)?；孬@取腫瘤微環(huán)境的分子空間信息，已經(jīng)成為制約該領(lǐng)域走向轉(zhuǎn)化應(yīng)用的關(guān)鍵問題。盡管空間轉(zhuǎn)錄組（Spatial Transcriptomics,ST）技術(shù)能夠在組織原位層面精細(xì)刻畫細(xì)胞類型分布、基因表達(dá)異質(zhì)性以及腫瘤—免疫相互作用，為理解腫瘤發(fā)生發(fā)展與治療反應(yīng)提供了前所未有的空間分辨率，但這一技術(shù)體系在現(xiàn)實(shí)應(yīng)用中仍面臨明顯“落地鴻溝”：高昂的實(shí)驗(yàn)成本限制了其在大規(guī)模隊(duì)列中的推廣，嚴(yán)格的樣本質(zhì)量與制備流程提高了使用門檻，而復(fù)雜的數(shù)據(jù)生成與解析流程也使其難以嵌入常規(guī)病理體系之中。

正是在這 背景 下，由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）、Cedars-Sinai醫(yī)學(xué)中心以及韓國(guó)成均館大學(xué)等多機(jī)構(gòu)聯(lián)合團(tuán)隊(duì)完成，并由Eytan Ruppin等人共同主導(dǎo)， 于2 026 年5月 發(fā)表于Cell的研究AI-predicted spatial transcriptomics unlocks breast cancer biomarkers from pathology， 將問題推進(jìn)到一個(gè)更 深層次 的 思考 ：如果不依賴真實(shí)的空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，是否仍然可以從最基礎(chǔ)、最普及的臨床病理數(shù)據(jù)中“反推出”空間分子圖譜？

研究團(tuán)隊(duì)將目光投向臨床病理工作中最標(biāo)準(zhǔn)化、最易獲取的HE染色切片（Hematoxylin & Eosin staining）。這種長(zhǎng)期用于形態(tài)學(xué)診斷的圖像信息，過去主要服務(wù)于細(xì)胞結(jié)構(gòu)與組織架構(gòu)的人工判讀，而在本研究中被重新定義為潛在的“空間分子信息載體”。通過引入人工智能與計(jì)算病理學(xué)模型，研究嘗試建立從組織形態(tài)特征到基因表達(dá)空間分布的映射關(guān)系，從而在不進(jìn)行真實(shí)ST測(cè)序的前提下，對(duì)腫瘤微環(huán)境的分子空間結(jié)構(gòu)進(jìn)行重建與推斷。由此，空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)不再完全依賴高成本測(cè)序平臺(tái)，而可能在理論上被轉(zhuǎn)化為一種可在常規(guī)病理體系中廣泛部署的計(jì)算推斷能力，推動(dòng)空間組學(xué)從“高端科研技術(shù)”向“臨床普惠工具”的潛在遷移。

研究首先指出，傳統(tǒng)空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)雖然能夠在組織原位解析基因表達(dá)分布，揭示腫瘤內(nèi)部免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性以及血管生態(tài)位等關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，但其依賴新鮮組織、實(shí)驗(yàn)成本高、樣本規(guī)模有限，使得大規(guī)模隊(duì)列研究與臨床轉(zhuǎn)化受阻。而在臨床實(shí)踐中，HE病理切片幾乎是所有腫瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)檢查方式，這為利用深度學(xué)習(xí)從圖像反推分子信息提供了現(xiàn)實(shí)基礎(chǔ)。基于這一邏輯，研究團(tuán)隊(duì)提出Path2Space模型，試圖構(gòu)建從組織形態(tài)到空間轉(zhuǎn)錄組表達(dá)的跨模態(tài)映射關(guān)系。

在方法學(xué)設(shè)計(jì)上，Path2Space的核心思路是利用已有的HE-空間轉(zhuǎn)錄組配對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)督學(xué)習(xí)訓(xùn)練。研究首先基于10x Genomics Visium 平臺(tái)獲取的乳腺癌樣本，將每個(gè)空間轉(zhuǎn)錄組“spot”對(duì)應(yīng)的HE圖像區(qū)域切割為小塊圖像，并使用預(yù)訓(xùn)練的病理基礎(chǔ)模型 CTransPath 提取視覺特征，再通過多層感知機(jī)模型（MLP）學(xué)習(xí)圖像特征到超過14000個(gè)基因表達(dá)水平的映射關(guān)系。模型訓(xùn)練采用leave-one-patient-out交叉驗(yàn)證，以保證跨患者泛化能力，并通過多隊(duì)列外部驗(yàn)證，包括HEST、HTAN及獨(dú)立臨床隊(duì)列，系統(tǒng)評(píng)估模型穩(wěn)定性。

在預(yù)測(cè)性能上，Path2Space在基因表達(dá)層面表現(xiàn)出顯著的準(zhǔn)確性。其在交叉驗(yàn)證中的基因表達(dá)相關(guān)性中位數(shù)達(dá)到0.38，在外部隊(duì)列中仍保持穩(wěn)定性能，并且在超過6000個(gè)基因上達(dá)到較高預(yù)測(cè)一致性。值得注意的是，該模型不僅能夠預(yù)測(cè)高表達(dá)結(jié)構(gòu)基因，還能較好捕捉與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的關(guān)鍵功能基因，例如ERBB2（HER2）、CHEK2及CDH1等。在與21種現(xiàn)有空間轉(zhuǎn)錄組預(yù)測(cè)方法的比較中，Path2Space在幾乎所有評(píng)估指標(biāo)上均取得領(lǐng)先，顯示出其在跨平臺(tái)泛化能力與表達(dá)重建精度上的優(yōu)勢(shì)。

更重要的是，這項(xiàng)研究不僅停留在基因表達(dá)預(yù)測(cè)層面，而是進(jìn)一步推進(jìn)到細(xì)胞類型組成與空間結(jié)構(gòu)解析。通過將預(yù)測(cè)得到的空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)輸入去卷積模型，研究成功重建了腫瘤微環(huán)境中癌細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞的空間分布，其結(jié)果與真實(shí)空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)高度一致。在病理專家標(biāo)注的 PanopTILs 數(shù)據(jù)集中，該方法在免疫細(xì)胞識(shí)別方面達(dá)到接近真實(shí)ST數(shù)據(jù)的水平，甚至在部分細(xì)胞類型上優(yōu)于傳統(tǒng)基于圖像直接識(shí)別的方法。這說(shuō)明模型不僅學(xué)習(xí)了形態(tài)特征，還隱式捕捉到了與細(xì)胞功能狀態(tài)相關(guān)的分子信息。

在臨床應(yīng)用層面，研究最具突破性的部分在于其對(duì)乳腺癌大隊(duì)列的空間重建分析。研究團(tuán)隊(duì)將Path2Space應(yīng)用于TCGA乳腺癌超過一千例樣本，通過滑動(dòng)窗口方式重建每個(gè)切片的“偽空間轉(zhuǎn)錄組”，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行無(wú)監(jiān)督聚類分析，最終識(shí)別出具有穩(wěn)定生物學(xué)特征的空間亞型（ SpatioTypes ）。這些空間亞型能夠清晰區(qū)分腫瘤微環(huán)境的免疫活躍狀態(tài)、增殖驅(qū)動(dòng)狀態(tài)以及免疫缺失狀態(tài)，并且在生存分析中表現(xiàn)出顯著差異，其中免疫缺失型患者預(yù)后最差，而免疫調(diào)控活躍型患者生存優(yōu)勢(shì)明顯。

進(jìn)一步 的 分析顯示，這些空間結(jié)構(gòu)特征不僅具有生物學(xué)解釋力，還具有顯著臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。在獨(dú)立METABRIC隊(duì)列中，該空間亞型體系依然能夠穩(wěn)定復(fù)現(xiàn)生存分層結(jié)果，證明其具有跨隊(duì)列魯棒性。這意味著，僅依賴常規(guī)HE病理切片，就有可能構(gòu)建出接近空間組學(xué)層級(jí)的臨床分型系統(tǒng)，從而為預(yù)后評(píng)估提供新的工具。

在治療預(yù)測(cè)方面，該研究提出了一個(gè)重要概念——空間異質(zhì)性指標(biāo)SPAND，用于衡量HER2信號(hào)在腫瘤微環(huán)境中的空間分散程度。研究發(fā)現(xiàn)，相 比傳統(tǒng)單純的HER2表達(dá)量，空間異質(zhì)性能夠更好預(yù)測(cè)曲妥珠單抗（trastuzumab）的治療反應(yīng)。在多個(gè)獨(dú)立治療隊(duì)列中，高SPAND患者往往表現(xiàn)出更高的病理完全緩解率，這提示腫瘤內(nèi)部HER2表達(dá)的空間混雜狀態(tài)可能增強(qiáng)抗體依賴的免疫殺傷效應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)將空間結(jié)構(gòu)與靶向治療反應(yīng)直接聯(lián)系起來(lái)，為精準(zhǔn)治療提供了新的解釋框架。

從科學(xué)意義上來(lái)看，這項(xiàng)研究的價(jià)值不僅在于提出了一個(gè)高性能預(yù)測(cè)模型，更在于它重新定義了病理圖像的功能邊界。傳統(tǒng)病理學(xué)主要依賴形態(tài)學(xué)觀察，而Path2Space證明，HE圖像中實(shí)際上蘊(yùn)含著足以重建分子空間結(jié)構(gòu)的信息。這意味著病理圖像可以被視為一種“壓縮后的空間組學(xué)數(shù)據(jù)”，通過深度學(xué)習(xí)有望被解碼為高維分子表達(dá)圖譜。

同時(shí)，該研究也為空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)的臨床普及提供了一條現(xiàn)實(shí)路徑。由于直接測(cè)序空間轉(zhuǎn)錄組仍然成本高昂，而HE切片在所有醫(yī)院普遍存在，如果AI模型能夠穩(wěn)定實(shí)現(xiàn)空間信息重建，那么空間組學(xué)將從科研工具逐步轉(zhuǎn)向臨床輔助決策工具。這種轉(zhuǎn)變可能類似于影像學(xué)從膠片到AI輔助診斷的演化過程。

綜上所述 ，這項(xiàng)工作展示了人工智能在連接組織形態(tài)與分子機(jī)制方面的巨大潛力。Path2Space不僅提高了空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的可及性，也為腫瘤異質(zhì)性研究提供了新的分析框架。未來(lái)隨著更高分辨率空間組學(xué)數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，該方法有望進(jìn)一步升級(jí)，并擴(kuò)展至其他癌種甚至非腫瘤疾病，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供更加細(xì)致的空間分子地圖。

圖片摘要： Path2Space能夠直接從組織病理學(xué)圖像中預(yù)測(cè)空間基因表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤微環(huán)境的低成本、大規(guī)模解析。所推斷得到的乳腺癌空間圖譜揭示了具有臨床意義的亞型分群，并且僅基于常規(guī)HE染色切片即可提升對(duì)治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)能力。

原文鏈接： https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.023

制版人： 十一

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