乳酸一直被認(rèn)為是腫瘤糖酵解代謝中的副產(chǎn)物。近年來，組蛋白乳酸化（histone lactylation）修飾的發(fā)現(xiàn)揭示了乳酸作為代謝前體在染色質(zhì)調(diào)控層面影響基因表達(dá)和細(xì)胞命運(yùn)的潛在功能，并顯示出其與癌癥發(fā)展之間的密切聯(lián)系。腫瘤細(xì)胞如何讀取組蛋白乳?；盘?hào)并將其轉(zhuǎn)化為促癌轉(zhuǎn)錄程序，同時(shí)避免在正常生理環(huán)境中被非特異性激活，仍是領(lǐng)域內(nèi)的重要科學(xué)問題。

近日，清華大學(xué)李海濤團(tuán)隊(duì)與中山大學(xué)唐忠輝團(tuán)隊(duì)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王昕團(tuán)隊(duì)合作，在Cell Reports發(fā)表題為AF9-KLF2 gene regulatory circuit links histonelactylationto metabolic reprogramming and breast cancer progression的研究論文。該研究鑒定了AF9作為組蛋白H3K9乳酸化（H3K9la）閱讀器的功能及其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，提出AF9對(duì)乳酸化修飾的低親和力識(shí)別并非結(jié)構(gòu)缺陷，而是一種依賴高乳酸環(huán)境的閾值感知機(jī)制。研究進(jìn)一步揭示，AF9通過與KLF2形成正反饋環(huán)路，并結(jié)合腫瘤代謝重編程，實(shí)現(xiàn)對(duì)乳酸化信號(hào)的持續(xù)放大，從而整合代謝調(diào)控、染色質(zhì)調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控及腫瘤微環(huán)境塑造，共同促進(jìn)Luminal型乳腺癌進(jìn)展。

研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)篩選了3個(gè)已知?；揎楅喿x器家族的12個(gè)蛋白，檢測(cè)它們對(duì)組蛋白賴氨酸乳酸化修飾的結(jié)合能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AF9的YEATS結(jié)構(gòu)域?qū)M蛋白乳酸化多肽表現(xiàn)出特異性結(jié)合。然而，等溫滴定量熱（ITC）結(jié)果顯示，AF9與H3K9la多肽的結(jié)合親和力比它與對(duì)應(yīng)H3K9ac多肽的親和力低了約16倍，這是一種顯著的“弱相互作用”。值得注意的是，這種弱結(jié)合并非設(shè)計(jì)缺陷，而恰恰是一種精妙的“閾值調(diào)控機(jī)制”。在生理?xiàng)l件下，乳酸濃度較低，組蛋白乳酸化豐度有限，AF9與組蛋白乳酸化的弱相互作用不足以穩(wěn)定啟動(dòng)下游轉(zhuǎn)錄程序；而在腫瘤微環(huán)境中，穩(wěn)定的高乳酸濃度帶來高豐度的H3K9la修飾，足以有效招募AF9。這種依賴高乳酸濃度的閾值效應(yīng)，確保了AF9-H3K9la調(diào)控軸在病理場(chǎng)景中的特異性激活，從而排除正常生理環(huán)境中的非特異性干擾。

那么，低親和力識(shí)別如何有效轉(zhuǎn)化為強(qiáng)轉(zhuǎn)錄輸出？答案是正反饋環(huán)路的放大效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，AF9通過結(jié)合H3K9la激活轉(zhuǎn)錄因子KLF2的表達(dá)，而KLF2反過來結(jié)合AF9的啟動(dòng)子區(qū)域，形成自增強(qiáng)的正反饋回路。一旦回路啟動(dòng)，AF9和KLF2的表達(dá)水平急劇攀升，使細(xì)胞能夠用蛋白“數(shù)量”的大幅度提升彌補(bǔ)單個(gè)分子結(jié)合“質(zhì)量”的不足。在腫瘤發(fā)展進(jìn)程的pseudotime分析中，KLF2與AF9的表達(dá)也表現(xiàn)出緊密的時(shí)序關(guān)聯(lián)。進(jìn)一步研究顯示，AF9與H3K9la共同定位于多種代謝相關(guān)基因啟動(dòng)子區(qū)域，包括糖酵解相關(guān)基因HK2、HKDC1，以及葡萄糖和乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因SLC2A1（GLUT1）和SLC16A1（MCT1），從而進(jìn)一步提升細(xì)胞內(nèi)乳酸水平。同時(shí)，AF9-H3K9la還促進(jìn)TGFβ1表達(dá)，增強(qiáng)與腫瘤免疫逃逸相關(guān)的TGF-β信號(hào)通路。值得一提的是，在晶體結(jié)構(gòu)指導(dǎo)下，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了增強(qiáng)AF9 YEATS結(jié)構(gòu)域?qū)θ樗峄R(shí)別而同時(shí)降低對(duì)乙酰化修飾識(shí)別的突變體，從而證明了在TGFβ1轉(zhuǎn)錄調(diào)控事件中，AF9對(duì)乳酸化的識(shí)別相對(duì)于乙?；哂懈饕尿?qū)動(dòng)作用。

該回路的作用并不僅限于腫瘤細(xì)胞內(nèi)部。腫瘤細(xì)胞釋放的大量乳酸可被腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞攝取，并誘導(dǎo)其發(fā)生組蛋白乳酸化依賴性的基因表達(dá)重塑，推動(dòng)其向M2型免疫抑制表型極化【1】。在乳腺癌患者來源的單細(xì)胞與空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中，AF9高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞在空間上與M2型巨噬細(xì)胞呈顯著鄰近分布，且這些亞群之間表現(xiàn)出高強(qiáng)度的TGF-β相關(guān)配體-受體對(duì)相互作用。由此，AF9與組蛋白乳酸化將腫瘤細(xì)胞的代謝重編程、表觀調(diào)控與免疫微環(huán)境重塑聯(lián)系起來，提示存在一個(gè)自我強(qiáng)化的調(diào)控閉環(huán)。

綜上，該研究揭示了AF9作為H3K9la閱讀蛋白的功能，闡明了乳酸代謝、組蛋白乳?；?、轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控和腫瘤微環(huán)境之間的聯(lián)系，為理解Luminal型乳腺癌的代謝依賴性和免疫逃逸機(jī)制提供了新視角，也提示AF9-H3K9la/KLF2軸可能成為乳腺癌治療的潛在干預(yù)靶點(diǎn)。

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院已畢業(yè)博士生馬慧達(dá)、中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后袁銘和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院楊琛軒主治醫(yī)師為論文共同第一作者。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院李海濤教授、中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院唐忠輝教授和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王昕教授為共同通訊作者。中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后袁雨辰在空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)處理方面做出重要貢獻(xiàn)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117429

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Zhang, D., Tang, Z., Huang, H., Zhou, G., Cui, C., Weng, Y., Liu, W., Kim, S., Lee, S., Perez-Neut, M., et al. (2019). Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation.Nature574, 575–580. https://doi.org/ 10.1038/s41586-019-1678-1.

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