上海
全球肥胖率持續(xù)攀升，過量膳食脂肪攝入是主要誘因之一。腸道脂肪酸結(jié)合蛋白1（FABP1）在肝臟和腸道中高表達，負責(zé)脂肪酸的胞內(nèi)轉(zhuǎn)運與代謝分配。然而，腸道FABP1如何受腸道菌群調(diào)控，此前并不清楚。
近日，西南大學(xué)黃連開發(fā)與利用教育部工程研究中心馬航等在PNAS發(fā)表題為Akkermansiamuciniphila–derived L-norleucinemodulates FABP1-dependent fatty acid transport的研究文章，揭示了腸道共生菌嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）來源的代謝物L-正亮氨酸可直接競爭性抑制FABP1，減少膳食脂肪酸吸收，改善肥胖及相關(guān)代謝紊亂。
研究團隊首先構(gòu)建了腸道特異性FABP1敲除小鼠模型。高脂飲食喂養(yǎng)12周后，敲除小鼠體重增長、白色脂肪質(zhì)量及脂肪細胞體積均顯著低于對照，糞便脂肪酸排出增加，血清甘油三酯、游離脂肪酸及胰島素抵抗指標均改善。使用FABP1特異性抑制劑（化合物44）處理，同樣可抑制花生四烯酸富集飲食誘導(dǎo)的肥胖表型。這些結(jié)果確認腸道FABP1直接介導(dǎo)膳食脂肪酸吸收并促進肥胖。
令人意外的是，在FABP1依賴的模型中，無菌小鼠或抗生素清除菌群的小鼠在相同飲食下體重增加更快、脂肪積累更嚴重。這表明腸道菌群負向調(diào)控FABP1依賴的脂肪酸吸收。通過宏基因組測序，作者發(fā)現(xiàn)A. muciniphila的豐度與FABP1抑制劑處理后的減重效果呈最強負相關(guān)，提示該菌是關(guān)鍵效應(yīng)菌。
為找到菌群產(chǎn)生的活性分子，研究采用FABP1蛋白“釣餌”聯(lián)合非靶向代謝組學(xué)，從小鼠糞便和 A. muciniphila培養(yǎng)物中篩選到與FABP1結(jié)合的代謝物L(fēng)-正亮氨酸。盡管其分子量遠小于長鏈脂肪酸，卻能夠以微摩爾級親和力結(jié)合FABP1。分子動力學(xué)模擬和點突變實驗證實，L-正亮氨酸插入FABP1的脂肪酸結(jié)合口袋，與關(guān)鍵殘基PHE50、THR102和SER100形成穩(wěn)定相互作用。等溫滴定量熱（ITC）和圓二色譜進一步顯示，L-正亮氨酸可競爭性置換花生四烯酸等長鏈脂肪酸，改變FABP1構(gòu)象。
在動物水平，灌胃L-正亮氨酸可顯著抑制花生四烯酸飲食誘導(dǎo)的體重增加、附睪脂肪沉積、肝臟損傷和胰島素抵抗，同時降低血清游離脂肪酸并增加糞便脂肪酸排出。藥代動力學(xué)顯示L-正亮氨酸口服吸收迅速，在腸道、肝臟和腎臟中分布較高。
最后，研究以天然異喹啉生物堿黃連堿為例，探索了天然產(chǎn)物通過A. muciniphila–L-正亮氨酸–FABP1信號軸調(diào)控脂代謝的可能性。黃連堿處理可恢復(fù)高脂飲食小鼠腸道中A. muciniphila和L-正亮氨酸的豐度，而在FABP1敲除或菌群清除小鼠中，黃連堿的減重效果顯著消失。
論文第一作者為西南大學(xué)李娟、馬正才，共同通訊作者為西南大學(xué)馬航副教授、葉小利教授、李學(xué)剛教授及深圳技術(shù)大學(xué)唐黎。
原文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2533286123
制版人：十一
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