題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

鐵死亡（Ferroptosis），是一種以鐵過(guò)載和脂質(zhì)過(guò)氧化為特征的程序性細(xì)胞死亡，與多種疾病（癌癥、缺血再灌注損傷等）密切相關(guān)。長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)界對(duì)鐵死亡的防御主要集中在GPX4、FSP1等抗氧化蛋白通路，但對(duì)人體內(nèi)天然調(diào)控鐵死亡的內(nèi)源性代謝物知之甚少。

2026年6月3日，中山大學(xué)李雋、宋立兵，聯(lián)合德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心唐道林（Daolin Tang）等，在國(guó)際頂級(jí)期刊"Nature"上發(fā)表了一篇題為" Spermine is an endogenous iron chelator that inhibits ferroptosis "的研究論文。

研究顯示，精胺是人體天然內(nèi)源性鐵螯合劑，能直接抑制鐵死亡，并闡明了ALDH18A1介導(dǎo)的谷氨酰胺依賴(lài)精胺合成通路，幫助癌細(xì)胞逃避鐵死亡，抑制ALDH18A1可誘導(dǎo)鐵死亡，顯著抑制肝癌發(fā)生發(fā)展，補(bǔ)充精胺可緩解多種組織的缺血再灌注損傷，效果與抑制鐵死亡相關(guān)。

圖源：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)，在腐胺、亞精胺、精胺三類(lèi)天然多胺中，只有精胺能夠直接結(jié)合并螯合亞鐵離子，從而減少細(xì)胞內(nèi)可利用的鐵離子，阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，抑制鐵死亡的發(fā)生。

通過(guò)人類(lèi)臨床樣本和兩種經(jīng)典肝癌小鼠模型發(fā)現(xiàn)，肝癌組織ALDH18A1蛋白顯著高表達(dá)，其表達(dá)量與精胺含量正相關(guān)，且高ALDH18A1與肝癌患者預(yù)后更差、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，ALDH18A1是精胺合成通路中的關(guān)鍵酶，其通過(guò)一條非經(jīng)典的谷氨酰胺依賴(lài)的精胺合成通路，通過(guò)限制鐵的可利用性和脂質(zhì)過(guò)氧化來(lái)抑制鐵死亡，從而幫助肝癌細(xì)胞逃避鐵死亡，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，基因敲除或抑制ALDH18A1，可顯著降低精胺水平、升高游離鐵離子、促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化，進(jìn)而誘導(dǎo)鐵死亡，并抑制小鼠肝癌的發(fā)生發(fā)展。反之，過(guò)表達(dá)ALDH18A1，則增強(qiáng)精胺合成，促進(jìn)癌細(xì)胞逃避鐵死亡。

圖源：論文截圖

此外，在肝、腸、腎等多種缺血再灌注損傷模型中，補(bǔ)充精胺可顯著降低組織游離鐵和脂質(zhì)過(guò)氧化水平，顯著減輕組織損傷，改善器官功能，展現(xiàn)出跨器官的廣譜抗鐵死亡保護(hù)效應(yīng)。

機(jī)制上，精胺通過(guò)螯合亞鐵離子，而非直接影響GPX4等經(jīng)典通路，來(lái)抑制鐵死亡，ALDH18A1通過(guò)谷氨酰胺代謝驅(qū)動(dòng)精胺合成，是肝癌細(xì)胞逃避鐵死亡的重要代謝適應(yīng)機(jī)制。

綜上，這項(xiàng)研究揭示了精胺作為內(nèi)源性鐵代謝調(diào)節(jié)者的角色，拓展了人們對(duì)鐵死亡防御機(jī)制的理解，也為開(kāi)發(fā)靶向ALDH18A1-精胺軸的抗癌和器官保護(hù)藥物提供了理論依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10597-2

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