作者：seacat

HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療，正在發(fā)生明顯變化。

首個獲批HER2-TKD突變適應(yīng)癥的口服TKI帶來76%的緩解率和14.4個月的無進(jìn)展生存期；而真實(shí)世界研究顯示，合并TP53突變的患者接受免疫聯(lián)合化療，總生存期可達(dá)31個月；與此同時，ADC單藥及聯(lián)合免疫治療也展現(xiàn)出超過18個月PFS（無進(jìn)展生存期）的潛力。

圖片來源：包圖網(wǎng)

不同突變亞型、是否合并TP53突變、PD-L1表達(dá)水平，都會影響治療策略選擇。

面對多種新方案，HER2突變患者的一線治療該如何思考？本文帶您系統(tǒng)梳理最新數(shù)據(jù)與臨床啟示。

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宗艾替尼獲批HER2 TKD突變一線適應(yīng)癥，無進(jìn)展生存期14.4個月

2月28日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)勃林格殷格翰的圣赫途?（宗艾替尼片），用于治療HER2（ERBB2）酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域激活（TKD）突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。這是首個獲批HER2TKD突變NSCLC適應(yīng)癥的TKI藥物。

此次加速批準(zhǔn)基于Ib期Beamion LUNG?1研究中一組初治患者（N=72）的數(shù)據(jù)。究結(jié)果顯示，宗艾替尼的客觀緩解率（ORR）為76%，其中11%的患者達(dá)到完全緩解（CR），65%的患者達(dá)到部分緩解（PR）。

亞組分析中：A775_G776insYVMA突變患者（50例）的ORR達(dá)84%。其他突變類型患者（24例）的ORR為58%?；€伴穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移患者（22例）的ORR為77%，與總?cè)巳阂恢隆?/p>

在緩解持久性方面，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為15.2個月（95%CI 9.8個月-不可評估）；中位PFS為14.4個月（95%CI 11.1個月-不可評估）。

顱內(nèi)療效持久性：中位顱內(nèi)DOR為6.9個月，中位顱內(nèi)PFS為8.2個月。

安全性方面，治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率為91%（67例），≥3級TRAE為19%（14例）。無5級（死亡）治療相關(guān)不良事件發(fā)生。

最常見的TRAE為腹瀉（55%，其中僅3%為3級）、皮疹（24%，均為1/2級）、ALT升高（18%，4%為3級）、AST升高（16%，3%為3級）等。特別值得關(guān)注的是，3級皮疹發(fā)生率為0%。

宗艾替尼一線治療的療效和安全性數(shù)據(jù)無疑是驚艷的，不過目前是基于單臂研究，缺乏對照組，那么作為對照，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案免疫+化療治療HER2突變的療效又是如何的呢？

圖片來源：包圖網(wǎng)

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HER2突變合并TP53突變，免疫+化療總生存期達(dá)31個月

一項(xiàng)日本臨床觀察性研究，基于LC-SCRUM-Asia前瞻性多中心肺癌基因組篩查項(xiàng)目，排除合并其他驅(qū)動基因異常的患者后，最終268例接受鉑類化療聯(lián)合免疫治療（Chemo-ICI組，95例）或單純鉑類化療（Chemo-alone組，173例）作為一線治療的患者納入生存分析。

納入生存分析的 402例HER2突變患者中，Exon20ins（主要的TKD突變類型）占79%（317例），最常見亞型為Y772_A775dupYVMA（66%），其次為其他TKD突變（10%）、胞外域（ECD）突變（7%）和跨膜域（TMD）突變（3%）。

圖一 不同HER2 突變類型比例

HER2突變NSCLC的中位腫瘤突變負(fù)荷（TMB）為4.22 Mut/Mb，顯著高于EGFR突變（2.54 Mut/Mb）和ALK融合患者（2.52 Mut/Mb），但低于KRAS G12C突變患者（5.93 Mut/Mb）；TMB-H發(fā)生率為12.3%，顯著高于EGFR突變（1.0%）和ALK融合患者（0.8%）。一般來說TMB-H有利于免疫治療。

不同HER2突變亞型的TMB存在差異，Exon20ins患者中位TMB（3.78 Mut/Mb）低于其他TKD突變（7.67 Mut/Mb）和ECD突變患者（10.1 Mut/Mb）。

療效方面，Chemo-ICI組中位PFS為8.5個月，顯著長于Chemo-alone組的6.3個月（HR=0.66，95%CI：0.50-0.88，p<0.005），多因素分析證實(shí)ICIs聯(lián)合化療是PFS的獨(dú)立有利預(yù)后因素。兩組ORR均為35%，疾病控制率（DCR）分別為76%和69%；總生存期（OS）無顯著差異（31.1個月 vs 23.3個月，HR=0.80，95%CI：0.57-1.12，p=0.20）。

亞組分析顯示，最常見突變亞型Y772_A775dupYVMA患者中，Chemo-ICI組中位PFS（8.2個月）顯著長于Chemo-alone組（6.0個月，HR=0.63，p=0.02），OS無顯著差異（30.1個月 vs 23.3個月，p=0.34）。合并TP53突變的患者中，Chemo-ICI組的PFS（9.1個月 vs 5.2個月，p=0.003）和OS（31.2個月 vs 15.6個月，p=0.04）均顯著優(yōu)于Chemo-alone組；而TP53野生型患者中，兩組PFS和OS無顯著差異。

Chemo-alone組疾病進(jìn)展后，53例患者接受免疫單藥作為二線治療，中位PFS僅2.2個月（95%CI：1.8-2.8），ORR為0%，DCR為30%。

該研究提示HER2突變合并TP53的患者一線接受免疫聯(lián)合化療的生存期可能優(yōu)于化療。那么ADC聯(lián)合免疫治療能不能進(jìn)一步提高療效呢？

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ADC+免疫治療>ADC單藥

最近的AACR 2026大會報道了一項(xiàng)瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）聯(lián)合或不聯(lián)合 PD-L1 抑制劑阿得貝利單抗一線治療 HER2 突變晚期NSCLC的臨床研究。瑞康曲妥珠單抗是靶向HER2的ADC，目前已在國內(nèi)獲得HER2突變NSCLC二線治療適應(yīng)癥。

共68例患者接受治療，其中Exon20ins和A775_G776insYVMA突變，占比分別為89.7%和55.9%。

SHR-A1811聯(lián)合阿得貝利單抗（聯(lián)合治療）組的確認(rèn)ORR為69.4%（95% CI 51.9-83.7），而SHR-A1811單藥治療組的ORR為81.3%（95% CI 63.6-92.8）；兩組的中位緩解持續(xù)時間（DoR）分別為未達(dá)到（NR）和16.6個月（95% CI 8.5-NR）。

PFS方面，聯(lián)合組為未達(dá)到，18個月PFS率為66%，預(yù)示中位PFS超過18個月。而單藥組中位PFS也達(dá)到17.9個月，18個月PFS率為46.5%?？偟膩碚f聯(lián)合組的PFS有改善趨勢，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低35%。ADC單藥一線療效已經(jīng)喜人，聯(lián)合上免疫治療無進(jìn)展生存期更有進(jìn)一步改善趨勢。

亞組分析顯示，不論P(yáng)D-L1≥1%還是<1%，聯(lián)合組都有PFS獲益趨勢，PD-L1≥1%的患者似乎獲益更大(HR 0.58)。

圖二 治療效果

安全性方面，兩組中發(fā)生率≥10%的≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAE）均為血液學(xué)不良事件。聯(lián)合治療組有2例（5.6%）患者發(fā)生間質(zhì)性肺?。↖LD），SHR-A1811單藥治療組有1例（1.3%）患者發(fā)生ILD。TRAE導(dǎo)致聯(lián)合治療組2例（5.6%）患者停用SHR-A1811，4例（11.1%）患者停用阿得貝利單抗；單藥治療組有2例（6.3%）患者停用SHR-A1811。

總的來說聯(lián)合組的ILD發(fā)生率和停藥率均比單藥組有所提高。

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HER2突變一線治療思考

對于HER2突變晚期 NSCLC一線治療，目前來看以宗艾替尼為代表的新型HER2-TKI療效高，口服用藥方便，毒性低，是非常適合用于一線治療的，F(xiàn)DA也以此批準(zhǔn)了一線治療適應(yīng)癥。

不過就像EGFR突變一樣，HER2突變也不是單純的，TP53共突變以及PD-L1高表達(dá)是否會導(dǎo)致單藥TKI療效降低呢？此外目前TKI只對TKD突變較為有效，但對非TKD突變療效較低。

對于單藥TKI療效較差的患者，ADC可能是更適合的一線藥物，而AACR 2026報道的研究提示ADC聯(lián)合免疫治療有不錯的長生存潛力，尤其是對于PD-L1高表達(dá)、TP53共突變以及HER2非TKD突變的患者，這種聯(lián)合療法值得研究探索。

參考文獻(xiàn)

1、 https://www.boehringer-ingelheim.cn/renleijiankang/hernexeos-0

2、 Kato Y, Udagawa H, Matsumoto S, et al. Efficacy of immune checkpoint inhibitors plus platinum-based chemotherapy as 1st line treatment for patients with non-small cell lung cancer harboring HER2 mutations: Results from LC-SCRUM-Asia. Lung Cancer. 2024;197:107992. doi:10.1016/j.lungcan.2024.107992

3、 S. Lu, Z. Song, Z. Li,et al. CT301 - SHR-A1811 ± adebrelimab as first-line (1L) treatment for advanced HER2-mutant NSCLC: A randomized phase 2 cohort from a phase 1b/2 study.Presented at AACR 2026.

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