生物制藥公司Ascendis于2月27日宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已加速批準YUVIWEL?(navepegritide；那韋培肽；研發(fā)名稱TransCon? CNP)上市，用于促進2歲及以上骨骺未閉合的軟骨發(fā)育不全患兒的線性生長。該適應癥的持續(xù)批準基于年化生長速度(AGV)的改善，但未來能否持續(xù)獲批可能取決于驗證性試驗中臨床獲益的驗證和描述。預計該藥物將于2026年第二季度初在美國上市。

軟骨發(fā)育不全概況

軟骨發(fā)育不全是一種導致骨骼發(fā)育不良的罕見遺傳性疾病，由成纖維細胞生長因子受體3(FGFR3)的功能獲得性變異引起的，導致下游信號過度激活。過度激活的FGFR3抑制軟骨內(nèi)成骨，導致身材矮小和骨骼發(fā)育不良。此外，該病與肌肉、神經(jīng)和心肺并發(fā)癥風險增加相關(guān)，醫(yī)學并發(fā)癥包括脊柱異常、腦室擴大、肌力減弱、聽力障礙、睡眠呼吸障礙和慢性疼痛。

在2021年之前，軟骨發(fā)育不全的治療主要以支持治療和手術(shù)為主。2021年11月，F(xiàn)DA批準了每日皮下注射一次的CNP類似物VOXZOGO，用于改善骨骺未閉合患兒的生長速度。在一項3期臨床試驗中，與安慰劑相比，VOXZOGO使平均生長速度每年提高約1.6cm。

YUVIWEL的作用機制

YUVIWEL是一種C型利鈉肽（CNP）類似物，是活性CNP的前藥。這是首個每周給藥一次的治療方案，可在每周給藥間隔期間提供CNP全身暴露。

該藥釋放的CNP與內(nèi)源性CNP具有相同的受體結(jié)合親和力和活性。CNP與利鈉肽受體-B(NPR-B)結(jié)合，抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路。與內(nèi)源性CNP類似，由該藥釋放的CNP與NPR-B結(jié)合，刺激環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平升高，并通過蛋白激酶G(PKG)激活信號通路，從而抑制MAPK信號通路，進而拮抗軟骨發(fā)育不全中過度激活的FGFR3信號。CNP促進軟骨細胞分化和增殖，從而刺激軟骨發(fā)育不全患者的骨骼生長。

YUVIWEL的臨床研究概述

新藥的獲批基于一項證實了有效性的2b期APPROACH試驗（NCT05598320）和一項觀察到長期治療效果的2期劑量探索試驗（NCT04085523）。

有效性

APPROACH試驗包括為期52周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗期，隨后進行為期52周的單臂開放標簽擴展期。試驗納入了84名未經(jīng)治療且經(jīng)基因確診為軟骨發(fā)育不全的兒科患者：57名患者接受了每周一次皮下注射0.1mg/kg的YUVIWEL治療，27名患者接受了安慰劑治療。

患者入組時平均年齡為5.7歲（范圍：2至12歲）?；颊呋€時基于美國疾病控制與預防中心（CDC）身高Z評分的平均值為-5.0，平均基線身高為89cm（范圍：64至120cm）。

主要療效終點為第52周的年化生長速度。此外，還評估了使用未經(jīng)治療的軟骨發(fā)育不全患兒的參考數(shù)據(jù)（軟骨發(fā)育不全特異性身高Z評分）和使用一般人群的參考數(shù)據(jù)（基于CDC的身高Z評分）計算的身高Z評分。

結(jié)果顯示，每周一次使用YUVIWEL治療52周，使年化生長速度的最小二乘平均治療差異為1.5cm/年。YUVIWEL組患者的年化生長速度為5.9cm/年，安慰劑組為4.4cm/年。

此外，YUVIWEL組患者軟骨發(fā)育不全特異性高度Z評分相對于基線的最小二乘平均增加為0.3，而安慰劑組為0。YUVIWEL組患者基于CDC的身高Z評分相對于基線的最小二乘平均增加0.1，而安慰劑組降低了0.2。

在所有預先設定的亞組分析中，包括年齡組、性別和地區(qū)，接受藥物治療的患者均觀察到年化生長速度和身高Z評分的改善。在<5歲的患者中，第52周時年化生長速度的最小二乘均值治療差異為1.0cm/年。在≥5歲的患者中，最小二乘均值治療差異為1.8cm/年。

長期治療效果

在為期52周的隨機、雙盲、安慰劑對照2期劑量探索試驗中，所有57例患者均進入單臂開放標簽擴展研究，并繼續(xù)接受YUVIWEL治療。在接受YUVIWEL 0.1mg/kg每周一次治療2年的患者中，年化生長速度維持穩(wěn)定。

基于這兩項試驗的安慰劑對照期匯總數(shù)據(jù)顯示，接受YUVIWEL治療的最常見的不良反應（≥5%）：嘔吐、注射部位反應、四肢疼痛和惡心。

參考來源：‘FDA Approves Once-Weekly YUVIWEL? (navepegritide) for Children with Achondroplasia Aged 2 Years and Older’，新聞稿。Ascendis Pharma A/S；2026年2月27日下午5:57（美國東部時間）發(fā)布。

注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究，不作任何用藥依據(jù)，具體用藥指導，請咨詢主治醫(yī)師。