Wnt信號通路在組織發(fā)育、穩(wěn)態(tài)維持和疾病發(fā)生中發(fā)揮重要作用。然而，在成年組織和病理狀態(tài)下，Wnt信號異常激活往往會推動組織退變、炎癥放大和損傷進展。因此，機體如何在特定組織中限制過度Wnt信號，是理解相關(guān)疾病機制的重要科學(xué)問題。

近日，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院/四川省人民醫(yī)院張新軍教授團隊圍繞細(xì)胞表面Wnt信號抑制因子Tiki2連續(xù)取得研究進展，相關(guān)成果分別發(fā)表于Science Signaling，題為TheWntinhibitor Tiki2 maintains articular cartilage homeostasis and protects against osteoarthritis和Communications Biology，題為Tiki2 restrains Wnt5a/Rorsignaling to limit inflammation in acute kidney injury。兩項研究分別從骨關(guān)節(jié)炎和缺血再灌注性急性腎損傷出發(fā)，揭示Tiki2通過限制病理性Wnt信號激活，維持關(guān)節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)并抑制腎臟損傷后的炎癥反應(yīng)。

在發(fā)表于Science Signaling的研究中，團隊發(fā)現(xiàn)Tiki2在健康關(guān)節(jié)軟骨靜息軟骨細(xì)胞中高表達(dá)，而在小鼠骨關(guān)節(jié)炎模型及多個人類骨關(guān)節(jié)炎轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集中明顯下降。功能研究顯示，Tiki2表達(dá)降低會增加軟骨退變易感性，并加速關(guān)節(jié)不穩(wěn)定誘導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎進展。進一步機制分析表明，Tiki2能夠同時限制Wnt/β-catenin和Wnt5a/Ror信號，抑制軟骨細(xì)胞肥大分化并促進軟骨基質(zhì)穩(wěn)態(tài)。值得注意的是，關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部表達(dá)TIKI2能夠減輕小鼠骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)軟骨破壞，提示Tiki2介導(dǎo)的Wnt信號限制作用可能為骨關(guān)節(jié)炎疾病修飾治療提供新的思路。

在發(fā)表于Communications Biology 的研究中，團隊進一步將Tiki2的功能拓展至急性腎損傷。研究發(fā)現(xiàn)，Tiki2在腎臟近端小管上皮細(xì)胞中富集表達(dá)，并在缺血再灌注性急性腎損傷過程中發(fā)生動態(tài)變化。通過構(gòu)建腎小管特異性Tiki2敲除小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)Tiki2缺失主要在損傷恢復(fù)階段加重腎小管損傷和炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞浸潤增加，以及多種趨化因子和炎癥因子表達(dá)升高。機制上，Tiki2通過抑制Wnt5a/Ror信號及其下游JNK、ERK通路，限制損傷腎小管上皮細(xì)胞的促炎分泌表型；在Tiki2缺失背景下敲低Ror2可顯著緩解腎損傷和炎癥反應(yīng)，進一步證明Tiki2-Wnt5a/Ror軸在急性腎損傷炎癥調(diào)控中的關(guān)鍵作用。

這兩項研究共同表明，Tiki2不僅是Wnt信號的細(xì)胞表面抑制因子，更是維持成年組織穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)控節(jié)點。在關(guān)節(jié)軟骨中，Tiki2限制異常Wnt信號以防止軟骨退變；在損傷腎臟中，Tiki2抑制Wnt5a/Ror介導(dǎo)的炎癥放大反應(yīng)。該系列研究從不同疾病場景支持了一個共同概念：適度限制病理性Wnt信號激活，可能是保護組織穩(wěn)態(tài)和減輕疾病進展的重要策略。

本次兩項研究進一步將基礎(chǔ)機制拓展到骨關(guān)節(jié)炎和急性腎損傷等重要疾病模型中，為理解Wnt信號在組織損傷和退行性疾病中的作用提供了新的實驗依據(jù)，也為相關(guān)疾病的干預(yù)策略提供了潛在靶點。

原文鏈接：https://www.science.org/eprint/J89BTGTA8AKNXFTYDRNH/full?activationRedirect=/doi/full/10.1126/scisignal.adv0789

https://www.nature.com/articles/s42003-026-10053-x

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