撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

三尖杉類生物堿（Cephalotaxine-type alkaloid）和高刺桐類生物堿（Homoerythrina-type alkaloid）兩類結構獨特且具有重要生物學意義的天然產物，從瀕危植物三尖杉屬（Cephalotaxus）中分離得到。其中，高三尖杉酯堿（HHT）已獲得美國 FDA 批準上市，用于治療白血病。然而，由于自然資源有限，HHT 的大規(guī)模生產受到嚴重制約。盡管經過半個多世紀的深入研究，這些生物堿的完整生物合成途徑，至今仍未明確。

2026 年 6 月 11 日，北京大學化學與分子工程學院/北大-清華生命科學聯(lián)合中心雷曉光教授團隊聯(lián)合中國農業(yè)科學院深圳農業(yè)基因組研究所閆建斌研究員團隊（田潤澤、林非凡、郭念昕、劉宸玓為論文共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Cell上發(fā)表了題為：Complete biosynthesis of the anticancer cephalotaxinone and homoerythratine 的研究論文。

該研究首次闡明了兩類三尖杉抗癌生物堿（三尖杉酮堿、高刺桐堿）的完整生物合成通路，并成功在本氏煙草中實現(xiàn)兩條合成通路的異源重構。該研究填補了三尖杉生物堿合成領域長期存在的知識與技術空白，為進一步利用合成生物學手段量產高三尖杉酯堿、保護瀕危藥用植物資源奠定了堅實基礎，是植物天然藥物生物合成與生物制造領域中的重大突破。?

三尖杉屬（Cephalotaxus）是一類原產于東亞和南亞亞熱帶地區(qū)的瀕危植物。該屬物種產生多種具有生物活性的天然產物。其中，研究最為深入的是——三尖杉類生物堿（Cephalotaxine-type alkaloid）和高刺桐類生物堿（Homoerythrina-type alkaloid）。

20 世紀 70 年代，三尖杉屬的總生物堿提取物被發(fā)現(xiàn)在多種白血病患者中顯示出近 60% 的緩解率。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，三尖杉類生物堿的酯型衍生物（例如高三尖杉酯堿，簡稱為 HHT）具有更強的抗癌活性，在小鼠白血病模型中表現(xiàn)突出。2012 年，美國 FDA 批準了高三尖杉酯堿（HHT）作為慢性髓系白血病（CML）的一線治療藥物。

盡管高三尖杉酯堿（HHT）具有重要的臨床價值，但其在三尖杉中的天然含量極低，遠低于其母體化合物三尖杉堿（CET）的含量。因此，目前 HHT 主要是通過從三尖杉葉片中提取 CET，再進行半合成的方式工業(yè)化生產。然而，由于過度采挖藥用資源以及其本身生長周期較長，三尖杉被列為瀕危物種。盡管已有研究報道了 CET 和 HHT 的全合成方法，但這些方法產率低，且缺乏工業(yè)放大潛力，無法滿足工業(yè)需求。鑒于獲取這些生物堿仍面臨持續(xù)挑戰(zhàn)，闡明調控其生物合成的基因對于通過合成生物學方法實現(xiàn) CET 和 HHT 的大規(guī)?？沙掷m(xù)生產至關重要。

早期的同位素標記研究表明，三尖杉類生物堿的生物合成始于芳香族氨基酸（酪氨酸和苯丙氨酸），通過化學結構分析，提出了一條可能的三尖杉類生物堿的生物合成途徑，其中四氫異喹啉和含氮十元環(huán)作為關鍵中間體。而高刺桐類生物堿被推測共享這些中間體，表明這兩類生物堿具有共同的生物合成起源。近期的研究已揭示了酪氨酸/苯丙氨酸經酶促轉化為四氫異喹啉的步驟，然而，仍缺乏直接證據(jù)來闡明從四氫異喹啉到最終三尖杉類生物堿或高刺桐類生物堿的后續(xù)步驟。

為彌補這一知識空白，研究團隊通過化學合成了這兩類生物堿的潛在生物合成中間體。并分別檢測了三尖杉的葉、莖、根的代謝產物分布情況，結果顯示，生物堿合成的中間體主要在根部顯著富集，在葉和莖中很低，甚至檢測不到。

接下來，研究團隊通過綜合多組學分析，并利用一系列化學合成的標準化合物，鑒定了參與三尖杉類生物堿和高刺桐類生物堿合成所必需的 13 種關鍵功能酶，進而梳理出從芳香族氨基酸出發(fā)，經多步氧化、還原、甲基化反應生成目標產物的完整代謝流程。

該研究還發(fā)現(xiàn)，兩個高度同源的細胞色素 P450 酶——CfCYP2和CfCYP3（序列一致性高達 91.6%，僅相差 2 個氨基酸），利用同一個中間體（下圖中化合物8），分別催化了差異化氧化反應，前者導向三尖杉堿合成通路，后者導向高刺桐堿合成通路。這一發(fā)現(xiàn)闡明了生物堿生物合成中的一個關鍵分支點，揭示了酶功能多樣化如何從單一前體生成不同的天然產物骨架。

最后，研究團隊對這兩條生物堿的完整合成通路進行了異源重構，通過在本氏煙草中分別組裝了六酶組合和七酶組合，前者成功合成出了三尖杉酮堿（下圖中的化合物11），后者成功合成出了高刺桐堿（下圖中的化合物4），實現(xiàn)了這兩類抗癌生物堿的人工合成路線的完整復刻。

總的來說，該研究首次破解了兩類三尖杉抗癌生物堿的完整生物合成通路，并實現(xiàn)了在煙草中的異源重構，為擺脫對瀕危植物三尖杉的依賴、進一步通過合成生物學量產抗癌藥物高三尖杉酯堿（HHT）奠定了基礎。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00656-2